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2024年12月28日发(作者：constant什么意思解释)
浅论MMP
【关键词】 脑出血;MMP-2;MMP-9;脑水
肿
基质金属蛋白酶(Matrix
metalloproteinases，MMPs) 是一组同源的
酶活性依赖钙离子和锌离子的中性蛋白酶
基因家族，是广泛参与降解全身各种组织细
胞外基质(ECM)的蛋白酶类，现发现20多种,
其中MMP-2和MMP-9是MMPs家族的两个最
主要的成员。由于MMP-2和MMP-9的作用使
细胞外基质降解的正常平衡被破坏，从而导
致多种病理过程的发生，如髓鞘脱失、血脑
屏障损伤等。近年来的研究认为MMP-2和
MMP-9与脑血管病的关系密切，其参与了脑
出血后脑水肿及炎症反应以及继发性脑损
伤的病理过程，并发挥重要作用。本文着重
对其与脑出血的关系及研究进展作简要综
述。
1 MMP-2与MMP-9的特性及调控
基质金属蛋白酶最早是1962年Gross
和Lapiere在研究蝌蚪尾巴蜕变时发现的。
目前已发现至少21种MMPs系列酶，这类酶
的主要功能是分解细胞外基质，在正常人体
胚胎发育、组织塑形、瘢痕改造和血管发生、
伤口愈合等方面起着重要的作用，而异常
MMPs 的表达与启动也参与人体众多病理生
理过程,如肿瘤浸润及转移、炎症反应、动
脉粥样硬化的形成、血管再生等。
MMP-2与MMP-9的特性 MMP-2即72 KD
IV型胶原酶(又称明胶酶A，
matrixmetalloproteinases-2，MMP-2)，它
是Liotta等[1]首次在高度转移的鼠肿瘤移
植培养液内发现的，属于中性金属蛋白酶，
存在于多种恶性肿瘤细胞培养液内，参与肿
瘤的侵入与转移。该酶的相对分子质量为72
KD。现已证实MMP-2有两种形式：无活性的
酶原和有活性的酶。酶原的相对分子质量为
72 KD,活性酶相对分子质量为66 KD和62 KD。
基质金属蛋白-9(又称明胶酶B，
matrixmetalloproteinases-9，MMP-9)酶原
相对分子质量为92 KD，活性酶相对分子质
量83 KD，主要作用于明胶、Ⅳ、V型胶原、
弹性蛋白等。
MMP-2与MMP-9的作用底物主要包括明
胶、胶原Ⅳ 、V、Ⅶ、X，层粘连蛋白，纤
维连接蛋白，弹性蛋白和变性的基质胶原等。
越来越多的证据表明MMP-2及MMP-9通过降
解脑血管周围基膜主要成分IV,V型明胶原，
层粘连蛋白，纤维连接蛋白，在脑出血后周
围水肿及继发性脑损伤病理过程中起着重
要作用。
有多种细胞参与MMP-2与MMP-9的合成
和分泌，如星形细胞、内皮细胞、小胶质细
胞、神经细胞、间质细胞、T细胞、巨噬细
胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等。MMP-2
与MMP-9在人体内是以前体或酶原的形式分
泌，合成后以酶原pro-MMP的形式存在。正
常脑组织中只有pro-MMP，而无活性的MMP。
通过自身催化或某些酶(如纤溶酶)的作用
被启动，并常在中性环境中和钙离子参与时
发挥活性。
MMP-2与MMP-9的调控 MMP-2与MMP-9
表达的调节分为3个水平：(1)转录水平的
调节;(2)酶原活化的调节;(3)蛋白水解酶
活性抑制的调节。在转录水平，许多生长因
子和组织因子(如白细胞介素1、血小板源性
生长因子、肿瘤坏死因子、上皮生长因子、
纤维母细胞生长因子等可诱导MMP-2与
MMP-9合成增加。干扰素-β可抑制MMP-2
的表达，转化生长因子-β、肝素、可的松
等则抑制MMP-9的表达。Rosenberg等在大
鼠尾状核内注射TNF-α后引起MMP-9水平
上调，推测是TNF-α通过Fos/Jun二聚体
(即早基因c-fos和c-jun的转录翻译产物)
作用于MMP-9基因促进其转录的结果。MMPs
体内激活机制尚未明了，据推测可能与自由
基、凝血酶和膜型MMP(membrane-typeMMP，
MT-MMP)有关。
MMP-2与MMP-9的调节除了转录水平调
节外,金属蛋白酶组织抑制因子调节蛋白水
解酶活性也是一个重要方面。金属蛋白酶组
织抑制剂(tissue inhibitor
metalloproteinase，TIMP)是内源性MMP抑
制剂，可阻止MMP的活化，抑制或削弱其降
解细胞外基质的能力。TIMP分为非特异性和
特异性抑制因子，非特异性抑制剂包括α2-
巨球蛋白、α1-抗胰蛋白酶、
BB-94(Bati-mistat)、乙二胺四乙酸等。特
异性抑制因子为金属蛋白酶组织抑制因子,
是正常体内存在的MMPs 的天然特异性抑制
剂,对调控MMPs 活性具有重要作用。迄今已
有4种因子被详细描述。分别命名为TIMP-1，
TIMP-2，TIMP-3，TIMP-4，其中TIMP-1对
MMP-9具有特异性抑制作用，而TIMP-2是
MMP-2的特异性抑制物。MMPs 活性的抑制作
用有一定的特异性。分泌MMP的细胞同时分
泌TIMP，在ECM代谢调节中，是与MMP对应
的负调节剂。TIMPs一般与MMPs 酶原按1:1
比例以非共价键形式形成复合体，从而阻断
MMPs的激活;也可与已激活的MMPs结合而抑
制其活性。正常情况下，体内MMPs与TIMPs
分泌保持平衡，相互牵制，维持MMPs的生
理功能及MMPs 和TIMPs 之间的平衡。
2 脑出血后MMP-2与MMP-9的表达变化
在正常脑组织内,MMP-2与MMP-9仅有低
水平基础表达，星形细胞可以产生无活性的
MMP-2，小胶质细胞在炎性因子存在下，受
刺激可产生MMP-9。在生理情况下，能够切
断任何细胞外基质成分、调节细胞粘着、作
用于细胞外成分或其它蛋白成分而启动潜
在生物学功能。在缺血缺氧和炎性因子存在
下，血管内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞
等可合成MMP-2与MMP-9，发挥降解ECM的
生物学作用，从而引起疾病的发生与发展。
有研究显示，MMP-9定位于神经元、血
管内皮细胞及胶质细胞。脑出血时MMP-9增
加，内源性MMP-9来自星形胶质细胞和小胶
质细胞，外源性则来自内皮细胞、渗出的中
性粒细胞和巨噬细胞。MMP-9一旦启动，即
可通过降解细胞外基质成分，破坏血脑屏障
完整性。Power等对脑出血后基质金属蛋白
酶的表达及其病理作用进行研究发现，在血
肿的边缘区MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9
和MMP-12的mRNA水平均明显增加。
Rosenberg等用胶原酶法诱导脑出血模型试
验表明，脑出血后l6-24 h MMP-9、MMP-2
含量升高，脑组织含水量亦增高，给予MMP-9
的抑制剂BB-1101后，显着减轻了脑组织含
水量。
另外，也有研究显示，ICH后血浆MMP-2
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