成纤维细胞活化蛋白(FAP)的研究进展

成纤维细胞活化蛋白（FAP）的研究进展

?

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成纤维细胞活化蛋白(FAP)的研究进展

张红霞,郭佑民

Researchprogressinfibroblastactivationprotein

zHANGHong——min

DepartmentofRadiology,BengChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing10

0020,China.

【Abstract】

Fibroblastactivationprotein(FAP),asurfaceantigenespeciallyexpressedoncarcinomaass

ociatedfi—

broblasts(CAFs),itisallintegralmembraneserinepeptidase,amemberofthegroupofIIinteg

ralserineproteases,

adualfunc

tionintumourpro-

teolytieactivicyofFAPhasbeenshowntopromotecellinvasivenesstoward

stheECMandalsoto

pressionofFAPonCAFsanditsspecialend

opeptidaseactivityre—

presentapotentialtargetfordiagnosisandtreatmentofvariouscarcinomas,makingitfeasible

tobeappliedinmolec—

ularimaging,sofstudi

esinvolvingFAPstruc—

ture,enzymeactivities,clinicalsignificanceandsoonweresummarized.

【Keywords】cancer;fibroblastactivationprotein;carcinomaassociatedfibroblasts

ModernOncology2010,18(09):1866—1869

【指示性摘要】成纤维细胞活化蛋白(FibroblastActivationProtein,FAP)存在于肿瘤

基质成纤维细胞中,在细胞

表面发挥作用,是一种膜丝氨酸肽酶,是II型丝氨酸蛋白酶家族成员之一,具有二

肽肽酶及胶原酶活性,在肿

瘤的生长中具有双重功能.FAP的蛋白水解酶活性可以增强肿瘤细胞对细胞外基

质的侵袭力,同样也能促

进肿瘤的生长和增殖.故以FAP作为靶点的分子成像以及作为肿瘤基质标志物的

病理诊断,肿瘤基因治疗

或免疫治疗将成为可能.近年来对FAP的研究进展进行如下综述.

【关键词】肿瘤;JE纤维细胞活化蛋白;成纤维细胞

【中图分类号】R730.3【文献标识码】ADOI:10.3969/.1672—4992.2010.09.76

【文章编号】1672—4992一(2010)09—1866一o4

【收稿日期】

【修回日期】

【基金项目】

【作者单位1

【作者简介】

【通讯作者】

2010一O1—26

20lO—o5—20

国家自然科学基金资助项目(编号:30900364);北京

市科技计划重大项目(编号:~340]010);北京市教

育委员会科技计划面上项目(编号:35)

首都医科大学附属北京朝阳医院放射科,北京

lOOO20

张红霞(1985一),河南濮阳人,住院医师,硕士,主要

从事肿瘤分子影像学研究.

郭佑民(1955一),男,陕西西安人,主任医师,博士生

导师,主要从事肿瘤分子影像学研究.E—mail:cjr.

guoyoumin@

1研究背景

FAP,曾被认为是F19细胞表面抗原,是一种可诱导的

细胞表面糖蛋白,它最初是在1986年用单克隆抗体FI9在

培养的成纤维细胞中发现的.1994年,F19细胞表面抗原被

命名为成纤维细胞活化蛋白(FAP).1990年,一个分子量

为170kDa的胶原酶在人类的恶性黑色素瘤细胞株LOX中

被识别.1994年,这个170kDa的胶原酶被命名为Seprase.

对FAP和Seprase的分子克隆研究发现它们是同一种细胞表

面丝氨酸蛋白酶,基因定位于2q23[1I2].为了使本综述清

晰,明了,本文将自始至终用FAP来表示这种蛋白酶.

2FAP的结构特征和酶特性

2.1结构特征

现代肿瘤医学2010年09月第1鲞箍

具有活性的FAP是一个170kDa的同型二聚体,包括

97kDa的两个N末端糖基化的亚单位,(GenBankGI

1888316)一种Ⅱ型穿膜糖蛋白具有一个大的C末端胞外区

域.FAP有5个潜在的N一糖基化位点,l3个半胱氨酸残

基,3个高度保守的丝氨酸蛋白酶催化区域,一个疏水的跨膜

片段和一个小的胞质尾区(6个氨基酸).另外一些研究

发现了FAP的血清形式J,溶解形式抗血纤维蛋白酶(Anti—

plasminCleavingEnzyme,APCE)[51,FAP的胞外晶体结构.

FAP每个亚单位包括:B一螺旋结构区域(氨基酸序列

54—492)和a/t3水解酶区域(氨基酸序列27—53和493—

760).FAp的催化区域暴露于细胞外环境中,该区域包括

起催化作用的丝氨酸($624),它与Asp702和His734组成了

催化三联体.FAP保守的丝氨酸蛋白酶基序是G—w—S—

Y—G_1]

.催化三联体定位在13,螺旋结构和B水解酶区

域的交界面,它的排列顺序是亲核一酸一基底,是p水解

酶区域的特征.这个催化区域是由基本平行的B片通过各

个面上的单环连接,围绕着腹侧轨道呈螺旋放射状排列.

具有8片"桨叶"的8螺旋结构位于催化三联体的顶端可能

对蛋白底物起着"催化门"的作用』.

FAP的晶体结构有5个可能的糖基化位点分别定位在

天门冬氨酸49,92,227,314和679.4个位于B螺旋结构

区,1个位于水解酶区J.糖基化形式使FAP同时有二肽肽

酶活性和胶原酶活性,非糖基化形式则无此活性….FAP的

活性由亚单位组成的二聚体形式决定,单体无活性.

FAP的基因组在几种物种中发现.比如小鼠类及非洲

爪蛙类.对于小鼠类的研究在组织中发现了选择剪接和3

个特殊的FAP剪接变异体.一个选择性的FAP剪接体在人

类的黑色素瘤细胞株LOX中发现,它编码了一个异常的缩

短的变异体.剪接变体编码了一个有239个氨基酸分子量

为27kDa的多肽,突变型与野生型的FAP的C末端催化区

域重叠.FAP的C末端催化区域在不同物种问是高度同源

的.

2.2酶特性

FAP属于转膜丝氨酸肽酶(serineintegralmembrane

peptidases,SIMPs)小家族.FAP与二肽肽酶家族成员DPPIV

(DPPIV,dipeptidylpeptidaseIV/CD26)具有52%的同源性,

同属于S9b肽酶家族(脯氨酰多肽肽酶家族).FAP因此被

认为是DPPIV相似基因家族的一员L9].FAP具有两种蛋白

水解酶活性.首先是胶原酶活性,其次是二肽肽酶活

性【】.FAP的酶活性被活性位点丝氨酸($624)介导,酶谱

法分析酶底物特异性,发现FAP可以降解明胶和热的变性的

I型胶原和IV型胶原但不能水解层粘连蛋白,纤维结合蛋

白,纤维蛋白单体及酪蛋白….DPPIV不具有胶原酶活性,

因此可用是否有胶原酶活性鉴别FAP和DPPIV…J.

3FAP的组织分布

FAP表达于90%以上的上皮性肿瘤的基质成纤维细胞

的胞膜和胞浆中,包括结肠癌,乳腺癌,卵巢癌,膀胱癌,肺癌

(原发的和转移的)D23,同时可短暂的停留于某些正常胎儿

问质组织中,持续存在于上皮性肿瘤和一些肉瘤的活化基质

中,也可表达于胃癌间质,一部分骨和软组织肉瘤细胞,伤口

愈合的肉芽组织,特发性肺纤维化的损伤间质,慢性丙型肝

炎病人的肝实质细胞,胰腺细胞,前列腺癌,甲状腺髓样癌和

乳头状癌,Crohng病组织的狭窄部位,口腔鳞状细胞癌间质

.

1867?

成纤维细胞中.FAP阳性的细胞靠近肿瘤毛细血管的内皮

细胞并围绕着肿瘤结节,但在正常成人的组织,良性和癌前

病变的上皮性损伤中通常不表达.

4FAP的病理作用

FAP的活性与许多恶性转化细胞的侵袭行为密切相关,

但是它在恶性肿瘤细胞中的作用有不同的观点.

4.1肿瘤抑制作用

Wesley等¨朝研究显示正常人的黑色素细胞进展为恶性

黑色素瘤时丧失了DPPIV的表达.DPPIV的重新表达使小

鼠黑色素瘤细胞转化为高分化的正常表型并恢复了依赖外

源性生长因子的表达,并发现即使是催化的非活化突变体

DPPIV的表达也可导致依赖外源性生长因子的恢复;该研究

小组认为内源性FAP的表达对突变体DPPIV的表达起协助

诱导作用.

Montagut等研究发现FAP的表达降低了小鼠恶性黑

色素瘤细胞在动物体内的致肿瘤性,并且修复了接触抑制和

生长因子依赖,并发现催化的突变型FAP在缺乏活化的蛋白

酶活性的情况下对肿瘤起抑制作用,DPPIV的表达可诱导

FAP的表达,反之,FAP并不诱导DPPIV的表达.因此,推论

野生型和突变型FAP的肿瘤抑制活性很有可能是FAP的固

有本能.

4.2肿瘤促进作用

更多的研究认为FAP有肿瘤促进作用.Goodman等

FAP的人乳腺癌细胞株实验表明,该细胞株(MDA—MB一

435和MDA—MB一436)正常的表达FAP,有高水平FAP表

达的乳腺癌细胞较少依赖外源性的血清生长因子,并可从正

常的生长调控中获得独立.从正常的生长调控中独立出来

这是恶性细胞区别于正常细胞的重要特性.Huang等.'研

究小组实验证明人类乳腺癌细胞株MDA—MB～231缺乏正

常的FAP的表达,FAP高表达的鼠肿瘤模型肿瘤生长的更

快更富有血管.还发现当细胞在体外生长时表达FAP的细

胞生长率和那些不表达FAP的细胞一样.这表明FAP只有

在体内乳房脂肪垫的微环境才表现显着的肿瘤促进作用.

这项研究是证明FAP的血管源性功能的首个证据,可以得出

结论即,FAP至少部分促进乳腺癌的血管生成,Aimes等ⅢJ

研究证明也印证了这个结论:FAPmRNA表达上调导致了上

皮细胞重建或者血管形成.这些发现说明了FAP的表达有

利改变乳腺癌细胞的微环境.Wang等也发现当鼠角膜

中出现新生血管,角膜基质中的多种生化因子发生变化.

FAP(+)的角膜细胞出现在基质中,新出现的这些细胞同时

伴随着在新生血管内皮细胞的生长.再次证明了FAP的血

管源性功能.小鼠的FAP转染HEK293人胚肾细胞实验显

示:将同等数量转染FAP的HEK293细胞和非转染HEK293

细胞同时接种到重症免疫缺陷小鼠体内,前者肿瘤发生率比

后者高2—4倍,潜伏期比后者短1O～15天,肿瘤生长率比

后者提高10—40倍.用HT229肿瘤中FAP的提取物免疫兔

子所产生的多克隆抗FAP抗体,可以有效抑制HT229肿瘤

生长,这都说明FAP能够促进肿瘤的发生及生长

等发现过度表达FAP的人肝星形细胞LX一2细胞系,增

加了细胞粘附性,转移性和侵袭性,还发现FAP的蛋白水解

活性对于这些功能来说并不重要,这些研究结果进一步支持

了FAP的前体纤维生成的作用,即FAP也具有重要的非酶

功能.

?

1868?

FAP和DPPIV可以形成一个复合物定位于胶原纤维成

纤维细胞的表面,该复合物在细胞侵袭中有溶解明胶与明胶

结合的活性,可促进细胞迁移].FAP一尿激酶型纤溶酶活

化因子受体(plasminogenactivatorreceptor,uPAR)膜复合物

在肿瘤侵袭中有协同作用.在模型系统中,与受体结合

的uPA有活性抑制作用并限制了转移灶的形成】.因此,

FAP可能是抗转移治疗的潜在靶点.

在星形细胞癌中,FAP的表达是与WHO分级相关的,随

着FAP表达的增加,在肿瘤组织中所有的与DPPIV相似的

酶活性也增加.在结肠癌中,肿瘤的分期及体积与FAP

的表达呈正相关,提示FAP的表达在肿瘤早期的发展中具有

重要作用,FAP高表达的肿瘤更易扩散,因此FAP被认为是

早期肿瘤的潜在治疗靶点J.在化生,非典型的食管组织

和食管癌组织的FAP的表达量与食管肿瘤进展相关J.

FAP在胰腺癌中高表达,肿瘤发生时达到高值.越高的FAP

表达量预示着越差的预后J.从这些研究发现FAP的活性

促进了肿瘤的生长并对肿瘤的侵袭,转移起到了一定作用.

FAP是肿瘤生长和转移的一个重要调节因子.

4.3其他作用

FAP是潜在性的判断伤口时间的有效标志物,一SMA

(alpha—smoothmuscleactin)则是判断刀割伤中晚期时间的

有效标志物.联合应用FAP和—SMA是潜在的可靠判断

伤口时间的指标.存在于类风湿和半恶性肿瘤基质中的

FAP介导了和类风湿性慢性滑膜炎中的肿瘤样组织形

成.FAP和DPP～4/CD26这些丝氨酸蛋白酶在防止类

风湿滑囊液纤维化从而保护关节软骨方面扮演着重要角

色驯.

5FAP的信号系统的破坏

目前用于肿瘤免疫治疗的抗原靶位正在研究之中,该抗

原靶位选择性表达于肿瘤间质成纤维细胞或毛细血管上皮

细胞.通过靶向作用阻止肿瘤的基质源性及血管源性供

养.FAP的缺失间接抑制肿瘤细胞的增殖,加快胶原的积

累,减少肌成纤维细胞成分,降低肿瘤内血管密度.因此

FAP是肿瘤靶向治疗的重要靶点.

Garin—Chesa等指出与毒素结合的单克隆抗体或炎

性单克隆抗体同种型显示在FAP阳性的肿瘤间质中,它的作

用是诱导细胞损伤,导致肿瘤细胞坏死和炎性细胞浸润.补

充添加了FAP阳性的成纤维细胞将会更新目标细胞数量并

帮助纤维囊包裹和分离上皮性肿瘤细胞.

将抗体定位于肿瘤问质减少了免疫逃逸的发生率.从

遗传上讲,肿瘤间质中的细胞更稳定是个有希望作为肿瘤免

疫治疗的靶向细胞.Loeffler等发现肿瘤问质抗原FAP

能提供新的抗肿瘤疫苗靶位,尤其是联合化疗一起使用,肿

瘤相关的成纤维细胞是I型胶原的重要来源,I型胶原可以

降低肿瘤对化疗药的吸收并调控肿瘤对化疗药敏感性.该

研究小组制作了一种口服的针对FAP靶点的DNA疫苗,在

鼠类结肠癌和乳腺癌模型中,这个疫苗成功的抑制了主要肿

瘤细胞的增殖和转移灶的多重耐药.而且接种了FAP疫苗

鼠类的肿瘤组织显示,I型胶原在肿瘤组织中的表达被抑制,

肿瘤组织吸收的化疗药增长了70%.最重要的是接种了

FAP疫苗的鼠类接受化疗治疗后生命延长了30%并显着地

抑制了肿瘤的增殖,约50%的动物完全抵抗了肿瘤的侵蚀,

并且这个DNA疫苗没有阻碍创伤的愈合或损伤正常组织.

MODERNONCOLOGY,Set)..18.N0.O9

在靶向诊治方面,Lebeau『3等发现瘤内注射激活的FAP

强亲和毒素,可显着地增加对人乳腺癌及前列腺癌的抑制作

用,并在动物体的毒性试验证明其不良作用非常小.Adams

等发现一种小的FAP抑制剂,叫做Val—bom—Pro

(PT100),通过一个大样本的大鼠肿瘤模型实验发现其可减

弱和抑制肿瘤生长.Pui—Chi等口发现了一种新的FAP触

发的光动力学分子探针(FAP—triggeredphotodynamicmolec.

ularbeacon,FAP—PPB)由一种荧光敏感剂和一种黑洞猝灭

剂3通过连接一种FAP特异性肽序列组成.FAP—PPB可

被人和鼠的FAP裂解.用HEK293转染细胞(HEK—In

FAP,FAP+,HEK—Vector,FAP一),经过系统的体内外实

验分别证明在肿瘤细胞和小鼠的异种移植体中FAP—PPB

的FAP特异性活性.在有FAP表达的细胞可出现荧光修

复,没有FAP表达的细胞不会出现这种情况.在HEK—in

FAP细胞,FAP—PPB显示了FAP特异的光细胞毒性,然而

在对照组HEK—Vector细胞中没有出现细胞毒性.这个实

验说明了FAP—PPB是一个潜在的上皮性肿瘤的诊治的工

具.

6结论与展望

自从1986年发现FAP,迄今在定位和表达这个蛋白酶

上面做了大量的科学研究.然而FAP的生化特性和功能需

要进一步研究.尽管大量的研究报告指出这个酶可能有的

功能,但是FAP的生理学作用还是没有解释清楚.FAP在肿

瘤细胞中通过降解细胞外物质,在侵袭和转移中扮演了重要

的角色.FAP与90%的上皮细胞癌有关系,还是潜在的对疾

病有预示作用的重要标志物.因此FAP可以作为肿瘤体内

免疫诊治较有前途的靶分子.有效率的标准的在体内和体

外都适用的FAP抑制剂的出现为FAP生理作用的研究打开

了一扇门.FAP的调节功能也许是可以在不同等级上操纵

的,基因的,后转录的和激素的,可是相关机制和调控方法还

不知道.未来在这个领域的研究将会提供FAP的全面信息,

这些信息包括调控方式和生理功能.这样FAP作为选择性

抗肿瘤诊治的靶点将成为可能.

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