基于综合数据库分析ASXL1基因突变对子宫内膜癌预后的影响及作用机制_百

中国现代医药杂志2021

年

5

月第

23

卷第

5期MMJC,

May

2021,

Vol

23,

No.5

・

1

•

DOI

：

10.3969/.l672-9463.2021

.05.001

•论著.

基于综合数据库分析

ASXL1

基因突变对

子宫内膜癌预后的影响及作用机制

范明

1

韩馨乐

$

杜俊彳

【

摘要

】

目的

通过多个肿瘤综合数据库分析

ASXL1

基因突变对子宫内膜癌

(EC)

预后的影响及其作用机制

。

方法

全面检索

GEPIA

、

Kaplan-Meier

plotter

、

the

Human

Protein

Atlas

、

FireBrowse

、

STRING

、

UALCAN

等数据库,分析其

生存曲线

、

功能富集情况

、

基因相关性及信号通路

，并进行生物信息学预测

。

结果

ASXL1

基因突变是

EC

不良预后因

素

，

对总生存期及无复发生存期均产生影响

(PO.001

)。

相关性分析显示

，

ASXL1

基因突变可能通过表观遗传学

，

JAK2/

STAT3

和

PI3K/AKT/mT0R

信号通路发挥作用;结合功能富集分析

,

ASXL1

突变主要影响

PI3K/AKT/mTOR

信号通路

。

结论

ASXL1

基因突变是

EC

患者的不良预后因素

，

可能通过

PI3K/AKT/mTOR

信号通路发挥作用

，

应进一步开展相关

生物学研究,并探索

PI3K/mT0R

等信号通路抑制剂的临床价值

。

［

关键词

］子宫内膜癌

ASXL1

基因突变预后作用机制

Prognostic

effect

and

mechanism

of

ASXL1

gene

mutation

in

endometrial

carcinoma

based

on

comprehensive

database

Fan

Yue,

HanJGnle,

Du

Jun.

Guangzhou

Women

and

Children

Medical

Care

Center,

Guangzhou

510623

[Abstract]

Objective

To

analyze

the

prognostic

effect

and

mechanism

of

ASXL1

gene

mutation in

endometrial

carcinoma

(EC)

through

multiple

comprehensive

tumor

databases.

Methods

A

comprehensive

search

of

GEPIA,

Kaplan-Meier

plotter,

the

Human

Protein

Atlas,

FireBrowse,

STRING,

UALCAN

databases,

analysis

of

survival

curves,

functional

enrichment,

gene

correlation

and

signal

pathways

were

conducted,

with

bioinformatics

prediction.

Results

ASXL1

gene

mutation

was

a

poor

prognostic

factor

of

EC,

affecting

both

overall

survival

and

relapse

—

free

survival

(P<0.001).

Correlation

analysis

showed

that

ASXL1

gene

mutation

might

play

a

role

through

epigenetics,

JAK2

/

STAT3

and

PI3K//mT0R

signaling

pathways;

combining

with

functional

enrichment

analysis,

we

found

that

ASXL1

mutation

mainly

affected

PI3K/AKT/mTOR

signaling

pathway.

Conclusion

ASXL1

gene

mutation

is

a

poor

prognostic

factor

in

EC

patients,

and

may

play

a

role

through

the

/mTOR

signaling

pathway.

Further

related

biological

research

should

be

carried

out

and

the

clinical

value

of

PI3K/mT0R

inhibitors

should

be

explored.

[Key

words]

Endometrial

carcinoma

ASXL1

Gene

mutation

Prognosis

Mechanism

子宫

内膜癌

(

Endometrial

carcinoma

,

EC

)

是女

性第六大常见的恶性肿瘤

。

近年来

，

发病率持续上

聚合酶

£)

突变型

、

微卫星不稳定高突变型

、

低拷贝

数型和高拷贝数型

。

该分子分型对预后判断及精

升并呈现年轻化趋势

，

严重威胁女性健康叫根据

2015

年中国癌症数据分析显示子宫内膜癌预计年

准治疗有重要意义

，

但也存在局限性

W

在肿瘤

精准治疗的背景下

，

探讨基因突变的预后意义及作

用机制

，

对靶向治疗的靶点选择具有重要参考意

义

。

ASXL1

(

Additional

sex

combs

like

1

)

基因首次

于

2009

年在骨髓增生异常综合征

(

MDS

)

中报道

［

5］

,

其位于染色体

20qll,

靠近

DNMT3B

基因冏

，

由

12

发病率为

60/10

万

，

死亡率约为

20/10

万

，

发病率也

呈逐年上升趋势

*［

2

］

o

2013

年,人类癌症基因组图谱

*3

(The

cancer

genome

atlas,

TCGA)

根据不同突变方式

和拷贝数将

EC

划分为

4

种分子分型

，

即

POLE

(

DNA

作者单位

J

广州市妇女儿童医疗中心

，

广东广州

510623

2

深圳北京大学香港科技大学医学中心

，

广东深圳

518036

3

中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液学研究所，

天津

300020

通讯作者:杜俊

，

E-mail:

***************.cn

・

2

-

中国现代医药杂志

2021

年

5

月第

23

卷第5

期

MMJC,

May

2021

,Vol

23,

No.5

个外显子组成

。

根据既往研究

，

ASXL1

基因突变

在血液系统髓系肿瘤中是预后不良的生物学标志

物叫包括骨髓增殖性肿瘤

(

MPN

)

、

骨髓增生异常综

合征

(

MDS

)

、

慢性粒单核细胞白血病

(

CMML

)

和急

性髓系白血病

(AML)

等

。

然而

，

ASXL

1

在

EC

中的

预后意义鲜有报道

，

其相关机制仍有待研究

。本研

究旨在通过多种肿瘤综合数据库

，

分析

ASXL1

基因

突变在

EC

患者中的预后意义及可能的作用机制,

为

EC

的精准治疗提供参考依据

。

1

材料与方法

1.1

数据来源与方法

基于

GEPIA

数据库

(

/

)

分析

ASXL1

基因突变在

EC

患

者中的预后意义及其与临床分期的关系

。

同时

，

通

过获取在

EC

中与

ASXL1

有相似表达特征的前

200

个基因

，

对其信号通路相关性及蛋白质互作网络做

了进一步分析

。

基于

Kaplan-Meier

plotter

数据库

(kmplot

.

com/analysis/),

汇总

ASXL1

基因突变在

EC

患者中

的预后意义,包括总生存期

(Overall

survival

,

OS)

与

无复发生存期

(

Relapse-free

survival

,

RFS

)

o

通过将

ASXL1

基因突变截分为高低两组

，

比较两组的生存

差异

，

并进一步计算危险比

(Hazard

ratio,

HR

),95%

置信区间

(

95%C7

)

以及

P

值

。

基于

FireBrowse

网站

(

/

),

分析

ASXL1

的基因表达

、

DNA

甲基化

、

拷贝数变异

和突变状态

。

同时

，

基于人类蛋白质图谱图像分类

数据库

(Human

Protein

Atlas),

ASXL1

的组织

、

器官

分布情况得以呈现

，

也对

ASXL1

的亚细胞定位进行

分析

。

STRING

数据库

(

/

)作为在线

检索已知蛋白质互作关系的数据库

，

可对宜接或间

接的蛋白质互作网络进行功能分析

。

基于

STRING

数据库

，

纳入

50

个表达量相对较高的相关因素

，

结合

Cytoscape

软件

，

进行蛋白质互作网络分析

(Protein-protein

interaction

network,

PPI

)

O

纳入分析

的最小相关性分数为

0.400

o

UALCAN

数据库

(

)

是

基于

TCGA

数据库在线分析和挖掘的网站

。

分析

ASXL1

基因在不同种族

、

年龄

、

更年期状态以及组

织学亚型

EC

患者中的表达水平

。

DAVID

数据库

(

/

)

是基于

Annotation

Tool,

GoCharts

,

KeggCharts

以及

Domain

Charts

四个分析模块实现对数据的注释

、

可视化和集

成发现

，

从而实现基因组规模数据集的分析

。

通过其

在线分析功能

，

对

ASXL1

基因突变密切相关的生物

学过程以及富集的信号通路进行初步探究

。

1.2

统计学方法

采用

SPSS

25.0

软件

(SPSS,

Inc.,

Chicago,

IL,

USA)

进行统计学分析

。

计量数据以均

数土标准差

G±s)

表示

，

采用双侧

f

检验

。

P<0.05

为差异具有统计学意义

。

2

结果

2.1

EC

患者中

ASXL1

基因突变状态及分布差异

GEPIA

数据库检索结果显示

ASXL1

基因在多种肿

瘤组织中异常表达,其中在

EC

中表达降低

，

见图

l

o

UALCAN

数据库检索结果显示

ASXL1

基因在不同

种族

、

年龄

、

更年期状态以及组织学类型中的分布

差异

。

与正常组相比

，

年龄

21~40

岁组和

41~60

岁

组中

ASXL1

基因水平有所降低

(P<0.001

),

各种族

人群比较显示高加索人群中

EC

患者

ASXL1

基因

水平低于正常人群

(P<0.001

)

，

其余人种无统计学差

异

。

绝经前人群中

EC

患者

ASXL1

基因水平明显

低于正常对照组

(P<0.001

)

o

根据不同组织学亚型

进行分组

，

EC

中

ASXL1

基因水平明显降低

，

而浆

液性癌与之相反

(P<0.001

)

，

见图

2

O

图

1

不同肿瘤类型与正常对照组织中

ASXL1

基因的

表达情况

利用

The

Human

Protein

Adas

数据库追踪

ASXL1

基因的亚细胞定位

，

发现

ASXL1

基因主要定位于细

胞的核质和核仁

。

通过

FireBrowse

网站分析了

538

例

EC

患者的基因表达情况

，

发现突变水平较高的

基因主要包括

PTEN

、

PIK3CA

、

ARID1A

、

PIK3R1

、

CTNNB1

、

TP53

、

KRAS

等

，

其突变类型主要为无义

突变和错义突变

。

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年

5

月第

23

卷第

5期MMJC,

May

2021,

Vol

23,

No.5

B

・

3

・

钳

40

30

20

m

60

组织学类型

—

・

—

一

正常组

21-41

岁

41~60

岁

61~80

岁

81~100

岁

(

n=35

)

(

n=18

)

(

n=189

)

(

n=292

)

(

n=45

)

TCGA samples

50

-

^

4

-

30

-

C

2.2

ASXL1

基因突变在

EC

预后中的意义

通过

Kaplan-Meier

Plotter

数据库根据

log-rank

法及生存

曲线比较

，

显示升高的

ASXL1

mRNA

水平与缩短的

OS

及

RFS

相关

(P<0.001

)

。

通过

GEPIA

数据库检

索结果发现

ASXL1

突变在不同时期肿瘤中存在差

异

，处于疾病进展期

(

皿

、

N

期)的

EC

患者较疾病

初期

(

I

、

II

期)的患者有所升高

，

见图

3

。

2.3

EC

患者中

ASXL1

基因的突变状态及功能预

测

在

GEPIA

数据库检索

,

获取

TCGA

及

GTEx

测

序数据中前

200

位与

ASXL1

有相似表达特征的

基因

,

并通过

Pearson

相关系数对这些基因进行排

ASXL1(OS)

l.

.0

o

.8

.6

.4

.2

o.

B

o.

C

J

0

1.

0.

0.

0.

8

0.

u

o

a

p

u

JQd

IdposuBIR

1

1

0

自

吕

一

合

2

0

朶

-

目

舀

10

-

0

-

正

常

组

(n

=3

5)

子室内膜样

浆液性混合浆液性和子

(n=409

)

(n=115

)

宫内膜样

(n=22

)

TCGA samples

种族

50-1

40

30

20

更年期状态

4

o

-

3o

-

2o

-

uospu

ud

U

O

S

P

II

J

uu

-

c

o

s

u

k

i

e

-

e

q

s

u

1o

-

b

j

n

-<

正常组

绝经前

围绝经期

绝经后

(

n=35

)

(

n=35

)

(

n=17

)

(

n=447

)

TCGA samples

正常组

高加索人非裔美国人亚洲人

(n=35

)

(

n=374

)

(

n=107

)

(

n=20

)

TCGA

samples

图

2

ASXL1

基因在不同年龄、

组织学类型

、

更年期状态以及种族间的分布差异

序

。

采用

GO

分析及

KEGG

分析对

ASXL1

突变

相关基因进行功能富集分析及信号通路预测

。

通

过

DAVID

数据库

(

/

),

发现与

ASXL1

突变密切相关的生物学过程主要包括

DNA

转录

、

RNA

处理

、

RNA

剪接等;蛋白质结合

、

组蛋白

结合

、

DNA

结合

、

转录共激活因子活性

、

序列特异性

DNA

结合等分子功能的改变与

ASXL1

基因突变有

关;而核质

、

驱动蛋白复合物等细胞组分的改变与

ASXL1

基因异常表达有关

。

通过

KEGG

分析

，

这

些相关基因突变主要与

mTOR

信号通路调节相关

。

见图

4

O

ASXL1(PFS)

加=

1.85(1.23~2.8)

log-rank

P=0.0029

jffl?=2.75(1.29~3.66)

Jog^-rank

P=0.0029

6

F=4.04

Pr

网

=0.00837

日

quqojd

宫

唱

q

o

j

d

6

4

Expression

low

high

00

0

50

100

150

Time(months)

200

Expression

—low

high

0.0"

iiii

0

50

100

150

200

Time(months)

2

4

3

i

期

n

期

di

期

iv

期

图

3

ASXL1

基因表达水平与

OS

、

RFS

及肿瘤分期之间关系

注:

A.

ASXL1

基因表达水平与

EC

患者

OS

的关系

;B.

ASXL1

基因表达水平与

EC

患者

RFS

的关系

;C.

ASXL1

基因表达水

平与

EC

患者疾病临床分期的关系

•

4

•

GO

analysis

10

中国现代医药杂志

2021

年

5

月第

23

卷第

5

期

2021,

Vol

23,No.5

2.4

PPI

及

ASXL1

基因的相关性分析

选取前

-80

50

位与

ASXL1

有相似表达情况的相关基因

，

通过

STRING

数据库

(

/

)

在线分析以及

-

60

Q

n

_

e

>

d

)

°

6

0

l

6

-

40

4

-

20

2

'一-

Cytoscape

软件的可视化绘图,进行了

PPI

分析

。

表

c

n

o

o

观遗传学相关改变与

ASXL1

存在相互作用关系

，

包

括

HDAC2

、

DNMT3A,

CBX

家族以及

TET2,

见图

5

。

另外

，

在

GEPIA

数据库中

，

通过

TCGA

及GTEx

的

数据集对

ASXL1

突变存在密切关系的基因做相关

性分析

。

ASXL1

基因突变与

PTEN

、

PIK3CA,

JAK2

、

STAT3

及

TET2

多个基因存在正相关

，

其中

PTEN

(1=0.55

,

P<0.001

)

、PIK3CA

(

t

=0.73

, P<0.001

)

、

JAK2

(r=0.66,

P<0.001

)

、

STAT3

(r=0.6,

P<0.001

)

以及

图

4

GO

分析与

ASXL

］

基因异常表达有关的生物学过程

(左

)

、

细胞组分

(

中

)和分子功能(右

)

之间的关系

RPS27A

HIST1H2AA

TET2

(

2=0.63,

P<0.001

)

，

见图

6

O

UBA52

UBAP2L

YY1

FOXK1

：

WC

cbx

8

-|J

1H2

S

s

T1H2

UBC

EZH2

RING1

ASXL1

SCML2

*

PHC3

RNF2

MBD5

KDM1B

上

A

—

-一T

：

厂

s

MBD6

FOXK2

HIST1H2AH

图

5

ASXL1

与相似基因表达的蛋白质互作图

4

8

s

d

H

g

2

&

O

I

6

4

u

<

・

・

2

0

―

r

：

------------------------------

r

3

4

5

6

7

log2(ASXLl

TPM)

3

4

5

6

log2(ASXLl

TPM)

7

p

—

value=

1

.5e-45

*

R=0.73

-

・・

.

4

p

—

value=

1

.7e

—

34

*

•

・

R=0.66

•

•

・

.

・

•

・

••

■

*

*

・

*•

*

•!

・

・

、

8

7

p-value=6e-27

R=0.6

.•

•

•

・・

•

:

.A.

•・

=.

l

o

g

2

(

T

E

T

2

T

P

M

)

3

_

_

_

_

_

_

_

_

_

_

_

_

_

_

_

・•

・

*

；

.

朋:

；

・

・

g

・

•

：

・

•

・w

..

•

3 4 5

6

log2(ASXLl

TPM)

•

•*・・

,•

■

・•・•

-

・

・・・

t

.

；

•

・

・•

-

/

*

rf

u

•-v.

》

吵七

；

.

：

••

-

•

z

-

・

■

••

•

•

•

3

l

o

g

2

(

T

E

T

3

T

P

M

)

6

・.•

•

£

»

/

•

・

・・

.■

•••

・・

•

,

2"

・・

•

.

4

3

・

1

2

品

1

y

・

•

・

・

•

••"

・

•

•

•

•

.

••

•

•

・

•

7

0

----------------------------------------

1~

'

---------

'

------------------------------

r

u

4 5 6

log2(ASXLl

TPM)

7

5

3

4

5

6

log2(ASXLl

TPM)

7

图

6

TET2

、

PTEN

、

PIK3CA

、

JAK2

、

STAT3

基因与

ASXL1

表达的相互关系

中国现代医药杂志2021

年

5

月第

23

卷第

5期MMJC,

May

2021,

Vol

23,

No.5

・

5

・

3

讨论

本研究显示

ASXL1在

EC

中存在基因突变

。

通过

GEPIA

和

Kaplan-Meier

plotter

数据库的生存

分析发现

ASXL1

基因突变是

EC

的不良预后因素

，

与

OS

和

RFS

均存在相关

。

虽然

ASXL1

基因突变

在

EC

中的预后价值极少报道

，

但从公共数据库的

大样本分析看

,

该基因的突变状态确实对生存造成

了威胁

。

作为肿瘤抑制基因

，

ASXL1

的缺失也是结

直肠肿瘤

(

Colorectal

cancer,

CRC

)

中的不良预后因

子同

。

有学者在结直肠样本

(

408

例结直肠癌

、

46

例

正常结肠粘膜

、

48

例腺瘤及

92

例癌性淋巴结)中发

现

，

ASXL1

的缺失造成

5

年生存率明显低于正常组

(78.7%

±

2.5%

vs

100%,

P=0.034

)

。

并且

,

在结直肠

正常组织

-

腺瘤

t

腺癌

T©

性淋巴结转移发展的过

程中

，

ASXL1

基因缺失的比例也逐渐增加叫

这表

明

ASXL1

作为抑癌基因的缺失状态是肿瘤患者的

不良预后因素

,

其可能与淋巴结转移相关

,使得疾病

更具侵袭性

。

在我们的分析中

，

ASXL1

突变不仅是

预后不良因素

，

且在疾病晚期的患者中突变率显著

升高

。

这提示在

EC

中

ASXL1

突变同样与疾病严重

程度相关

,是评判临床预后的重要指标

。

ASXL1

基因突变如何发挥功能

、

影响预后

，

仍

然缺乏可靠的基础生物学研究

。

通过

GO

分析及

KEGG

分析

，

我们发现

ASXL1

参与的生物学过程

主要包括

DNA

转录

、

RNA

处理

、RNA

剪接等

。

结

合相关性分析可以发现

ASXL1

与

PTEN

、

PIK3CA

、

JAK2

及

STAT3

基因存在相关性

，

ASXL1

可能与

PI3K/mT0R

信号通路调节有关

。

众所周知

，

PI3K/

AKT/mTOR

细胞内信号传导途径调节重要的细胞

周期

。

PI3K

(

The

phosphatidylinositol

3-kinase)

是一

■

类高度保守的酶家族

，

是胞内

PI3K/AKT/mT0R

信

号轴的重要组成部分

。

PI3K/AKT/mT0R

信号通路

在细胞的生长

、

分化

、

凋亡等方面都发挥着重要作

用

，

其中信号转导的很多成员分子

，

都是癌症

、

免

疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点

[9]

o

PI3K

激活磷酸化并激活

AKT,

使其定位在质膜上

。

AKT

可以具有许多下游效应,如激活

CREB,

抑制

p27,

在细胞质中定位

FOXO,

激活

Ptdlns-3ps

和激

活

mTOR

可能会影响

p70

或

4EBP1

的转录

。

而肿

瘤抑制基因

PTEN

能够通过去磷酸化而使

PIP3

变

为

PIP2,

是该通路的负性调节因子㈣

。

在我们的分

析中

，

ASXL1

基因突变与

PI3K/AKT/mT0R

信号通

路激活相关

，

且与

PTEN

基因突变存在正相关性

，

表

明两者可能发挥了协同致病的效应

，

共同导致疾病

不良预后

。

近年来

，

肿瘤的分子生物学检测尤其是高通量

测序

,

为精准治疗创造了必要条件

[11

-

13]

o

基于我们

对

EC

的肿瘤数据库挖掘

,

以及生物信息学预测

，

干

预

PI3K/AKT/mT0R

信号通路可能为患者治疗带来

益处,尤其是对复发

/

转移的

EC

患者

。

PI3K

存在

4

种异构体,其信号协同有所差异

，

但最终与

PTEN

突变有重要关系

,

导致癌症发生

。

PI3K

下游存在两

条重要通路

，

其中

FOXO

主要与细胞分化有关

，

而

mTORC

主要与细胞增殖有关

[14]

o

目前关于

PI3K/

AKT/mTOR

信号通路的靶向干预治疗报道较多

，

包

括单独或联合靶向

PI3K

异构体以及靶向

mTOR

的

药物问

。

目前临床可及的药物包括

PI3K

抑制剂

(Idelalisib

、

Infinity

等)及

mTOR

抑制剂(雷帕霉素)。

由于诸多恶性肿瘤中普遍存在

PI3K/AKT/mTOR

信

号通路异常

，

包括实体瘤和血液恶性肿瘤叫故而以

该通路为靶点研发肿瘤抑制剂也是研究热点

。

但

是

，

在其他实体肿瘤的研究中

，

我们发现PI3K/AKT/

mTOR

单靶点抑制剂很难产生显著

、

可持续的治疗

效应,而联合用药成为重要的研究方向闪叫目前

，

探索

PI3K

a

/mTOR

双靶点药物如

NVP-BEZ235

、

PI3Ka/8/

7

/PDKl

双靶点抑制剂等

，

均在实体肿

瘤及血液病研究中存在巨大潜力

，

可能有可观的临

床疗效

，

具备应用前景凹

。

本研究通过肿瘤综合数据库

，

发现

ASXL1

基

因突变与

EC

患者不良预后有关

，

是重要的临床预

后参考指标

,

动态监测基因突变状态也有助于评估

疾病进展状态

。

同时,通过生物信息学分析

，

我们

发现

ASXL1

基因突变可能与

PI3K/AKT/mTOR信

号通路调节有关

，

这表明靶向该通路的抑制剂可能

成为潜在有效的治疗方式

，

尤其是对于复发/进展

的患者

。

不过本研究仍存在局限性:①本研究纳入

的人群为

EC

患者

，

来自于特定的国家和地区

，

可能

缺乏种族特异性;②本研究通过公共数据库生物信

息学分析,缺乏严谨可靠的生物学验证

，

其真实性

仍然值得进一步研究;③基因测序的数据样本量中

等,在真实世界能否重现

ASXL1

突变的临床预后意

义

，

需要临床队列进行验证

。

综上所述

,

我们通过多个肿瘤相关数据库

,

发

•

6

•

中国现代医药杂志

2021

年

5

月第

23

卷第5

期

MMJC,

May

2021

,Vol

23,

No.5

现

ASXL1

基因突变是

EC

患者的不良预后因素

，

显

Microbiol,

2020,63

(

2

)

：

221-225

著影响

OS

及

RFS

,

且与

PI3K/AKT/mT0R

信号通

路有关。

靶向该通路可能成为新的治疗选择

，

为复

9

Fruman

DA,

Chiu

H,

Hopkins

BD,

et

PI3K

pathway

in

human

disease[J].Cell

,2017,170

(

4

)

:

605-635

10

Blachly

JS,

Baiocchi

ing

PI3-kinase

(

PI3K

),

AKT

and

发

/

进展的

EC

患者带来福音如

，

但需要严谨的生

物学验证以及前瞻性的临床试验证实。

总之

，

探索

ASXL1

基因突变的预后意义及作用机制

，

可能成为

mTOR

axis

in

lymphoma[J].Br

J

Haematol

,

2014,167

(1)

：

19-32

11

Consortium

Icgc

Tcga

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Whole

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7793

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：

未来

EC

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。

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7

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rare

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a

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J,

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H,

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3K

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,

modes

of

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A

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115-

132

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PI3K

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JW,

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l

beam,

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,

or

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are

associated

with

poor

prognosis

across

the

spectrum

of

inhibition

shows

antileukemic

activity

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(收稿:

2021-01-08

)

Blachly

JS,

Baiocchi

of

ASXL1

expression

is

associated

with

lymph

node

metastasis

in

colorectal

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Pathol

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