特应性皮炎夜间瘙痒与CLOCKBMAL1时辰过敏机制相关性的研究进展_

中国医药导报

2021

年

4

月第

18

卷第

11

期

.综

述

.

特应性皮炎夜间瘙痒与

CLOCK/BMAL1

时辰过敏机制相关性的研究进展

王怡沁马欣王东明张慧敏

上海中医药大学附属曙光医院皮肤科

，

上海

201210

［

摘要

］

瘙痒是特应性皮炎

(AD)

最为突出的临床症状

，

呈现出显著的昼夜节律性

，

以夜间瘙痒加重为主

，

治疗夜间

瘙痒是控制

AD

的重要基础

。

生物钟是指在生理或行为上所表现的以约

24

h

为周期的生物节律

，

目前许多研究

表明生物钟与

AD

夜间瘙痒加重密切相关

。

这些研究提示生物钟基因可通过调控

ST2

受体表达

,

诱导白细胞介

素

-33

活化肥大细胞

，

在皮肤屏障功能

、

激素分泌水平

、

肥大细胞活化

、

炎症介质释放等方面均起到了重要的调节

作用

,

而不仅仅是一个简单的时间概念

。

本综述旨在了解与时辰相关的过敏生物学

，

为治疗临床上难治的

AD

夜

间瘙痒提供新的思路

。

［

关键词

］

特应性皮炎

；

夜间瘙痒

；

时辰过敏

；

白细胞介素

-33

；

ST2

；

生物钟

；

肥大细胞

冲图分类号

］

R758.2

［

文献标识码

］

A

［

文章编号

］

1673-7210(2021)04(b)-0033-04

Research

progress

on

the

correlation

between

nocturnal

pruritus

and

clockwork

allergy

mechanism

of

CLOCK/BMAL

1

in

atopic

dermatitis

WANG

Yiqin

MA

Xin

WANG

Dongming

ZHANG

Huimin

DeparLmenL

of

Dermatology,

Shanghai

University

of

Traditional

Chinese

Medicine

Shuguang

Hospital,

Shanghai

201210,

China

［

Abstract

］

Pruritus

is

the

most

prominent

clinical

symptom

of

atopic

dermatitis

(AD),

presenting

a

significant

circadian

rhythm,

with

the

aggravation

of

nocturnal

pruritus.

The

treatment

of

nocturnal

pruritus

is

an

important

basis

for

the

con

­

trol

of

AD.

Biological

clock

is

a

biological

rhythm

with

a

cycle

of

about

24

h

in

physiology

or

behavior.

At

present,

many

studies

have

shown

that

the

clock

is

closely

related

to

the

aggravation

of

nocturnal

pruritus

in

AD.

These

studies

suggest

that

clock

gene

can

induce

interleukin-33

to

activate

mast

cells

by

regulating

the

expression

of

ST2

receptor,

which

plays

an

important

role

in

regulating

skin

barrier

function,

hormone

secretion

level,

mast

cell

activation

and

in

­

flammatory

mediators

release,

rather

than

a

simple

concept

of

time.

This

review

aims

to

understand

the

biology

of

aller

­

gy

related

to

time,

and

provide

new

ideas

for

the

treatment

of

clinically

refractory

AD

at

nocturnal

pruritus.

［

Key

words

］

Atopic

dermatitis;

Nocturnal

pruritus;

Clockwork

allergy;

Interleukin-33;

ST2;

Biological

clock;

Mast

cells

特应性皮炎

(

atopic

dermatitis

，

AD)

，

是一种以瘙

前许多研究表明生物钟与

AD

夜间瘙痒加重密切相

痒

、

干燥为特征的慢性复发性炎症性皮肤病

，

全球儿

童患病率高达

10%~20%

［

1

］

o

瘙痒是

AD

最为突出的临

关

。

研究发现

，

生物钟基因的缺乏会导致小鼠白内障

和皮炎两种年龄特异性疾病的发展

［

3

］

，

其中白内障是

AD

并发症之一

,

在严重

AD

中多见

［

4

］

。

治疗瘙痒是控

床症状

，

也是重要的诊断标准之一

，

具有显著的时间

依赖性

，

以夜间加重为主

，

这种夜间不自控的抓挠极

易诱发瘙痒与搔抓的恶性循环

，

导致皮炎加重或迁延

制

AD

的重要基础

，

但目前针对

AD

夜间瘙痒尚缺乏

有效的治疗方法

。

最新研究显示

，

通过调节生物钟节

律可改善

AD

夜间瘙痒与睡眠障碍

，

如口服褪黑素

，

对

反复

，

使患者生活质量严重下降典生物钟是指在生理

或行为上所表现的以约

24

h

为周期的生物节律

，

目

［

基金项目

］

国家自然科学基金资助项目

(

81974570)

。

缓解儿童

AD

夜间瘙痒及皮疹具有一定作用叫

可见

“

生物钟

”

相关的时辰过敏机制与

AD

的发生发展

、

［

作者简介

］

王怡沁

(1995-),

女

,

上海中医药大学曙光临床医

学院

2018

级中医外科学专业在读硕士研究生

;

研究方向

：

中

西医结合防治皮肤病

。

AD

夜间瘙痒的加重和缓解均有相关性

,

现作综述如下

：

1

AD

瘙痒的昼夜节律性特征

①

夜间瘙痒加重

,

易伴随睡眠障碍

;②

瘙痒程度

［

通讯作者

］

张慧敏

(

1962-),

男

，

博士后

，

主任医师

，

硕士生

导师

，

副研究员

；

研究方向

：

中西医结合防治皮肤病

。

较强

；③

痒觉超敏

,

瘙痒阈值低下

；

④

痒觉异化

，

温热

、

干燥

、

压力

、

摩擦等对健康人而言非瘙痒刺激因素均

CHINA MEDICAL

HERALD

Vol.

18

No.

11

April

2021

|

33

.综

述

.

可引起瘙痒

;

⑤

嗜癖性搔抓行为

;

⑥

抗组胺药的止痒

效果较难获得等腐

-

71

。

AD

夜间搔抓通常可分为非睡眠

状态及睡眠状态两种形式

,

前者多表现为挤

、

捏

;

后者

则多为突然出现的

、

节律性的

,

提示睡眠状态下搔抓

表现为一种反射

。

现有临床资料显示

，

大多数

AD

患者

都会有夜间瘙痒加重的情况并严重影响睡眠质量叫

虽然对

AD

患者夜间瘙痒加重早有认知

，

但其机制尚

未明确

。

目前仍然缺少行之有效的治疗方法

，

传统的

一线

AD

抗瘙痒治疗如保湿润肤

、

局部抗炎

、

口服抗

组胺药物等均未能取得满意效果

。

2

生物钟影响

AD

夜间瘙痒及过敏反应的时辰过敏

机制

2.1

AD

节律性过敏反应与生物钟节律的相关性

过敏性疾病临床症状和实验室指标均有显著的

昼夜变化特点

,

节律性过敏反应的基础是生物钟的内

部时间管理系统

。

生物钟的破坏不但会破坏过敏反应

的昼夜节律性

,

而且会增加过敏反应的严重程度

,

甚

至增加过敏性疾病的易感风险

［

9-10］

,

对

“

时辰过敏学

”

机制的进一步探索

，

将为治疗过敏性疾病提供新的

思路

。

一般认为

，

经皮肤水分丢失

(

transepidermal

water

loss

,

TWEL)

在夜晚最高

,

致使皮肤干燥

尧

瘙痒

,

且皮肤

血流量在夜间出现高峰

，

使皮肤温度升高

、

皮肤屏障

通透性增加

,

导致瘙痒加重

［

11

］

遥

研究显示

，

敲除时钟基

因的小鼠由于水通道蛋白

3(AQP3

冤

的功能失调

，

导致

角质层缺乏水合作用

［

12

］

,

加重了皮肤的干燥和瘙痒症

状

。

而生物钟基因大脑和肌肉芳香烃受体核转运蛋白

的类似蛋白

l(BMALl)

的缺失或失调会引发活性氧

物种调节剂

1(ROMO1)

和细胞内活性氧物种(ROS

)

的

积累

,

导致损伤后细胞增殖和迁移减少

,

出现表皮延

迟愈合问

，

增加了过敏风险

。

这些研究强调了生物钟

基因在维护皮肤屏障功能中的重要性

。

此外

,

受生物

钟周期影响

,

血清皮质醇水平通常在清晨达到高峰

，

夜晚达到谷值

,

故而夜间皮质醇水平偏低也能够部分

解释夜间瘙痒及过敏反应加重的原因

［

14

］

遥

综上

,

生物钟可以调控过敏反应

，

所以探索能够

调节生物钟基因表达周期

、

时相和幅度的活性成分可

能是治疗

AD

新药的研发策略

。

2.2

AD

夜间瘙痒与肥大细胞昼夜节律性活化的相关性

肥大细胞是过敏性疾病的主要效应细胞

。

研究显

示

,

急性期

AD

皮损中

，

肥大细胞功能活化

，

而慢性期

皮损中

，

肥大细胞数量显著上升

,

尤其是在真皮乳头

层问

。

肥大细胞缺失小鼠在急性

AD

模型中未出现搔抓

行为

，

提示急性期

AD

瘙痒与肥大细胞存在相关性

〔呵

。

过敏反应的时间依赖性与肥大细胞生物钟有着

34

CHINA

MEDICAL HERALD

Vol.

18

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中国医药导报

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月第

18卷第11

期

密切联系

遥

某些过敏性疾病如

AD

、

哮喘

、

尊麻疹等

，

存

在症状相对加重和减轻的

“

时间带

”

,

多于活动时

(

白

昼

)

症状较轻

,

休息时

(

夜晚清晨

)

症状较重

。

最近的研

究显示

，

这些

“

时间带

”

与肥大细胞节律性分泌炎症因

子相关

。

夜间

,

活化的肥大细胞活性达到峰值

,

其分泌

的相关介质及细胞因子浓度增高切

。

有研究通过小鼠

被动皮肤过敏反应

(passive

cutaneous

anaphylactic

,

PCA)

发现

,

生物钟基因通过调控肥大细胞表面

FcsRIp

亚

基的表达

，

来控制肥大细胞的活化

，

使其表现出周期

性的活跃

，

夜间不活跃

，

而在白天表现活跃

(

注

:

小鼠

为夜行动物

),

当人为破坏小鼠生物钟基因后

,

这种周

期性活跃消失

,

肥大细胞始终处于活跃状态

［

18

］

遥

组胺是肥大细胞释放的介导速发型变态反应瘙

痒的主要介质

。

除组胺外

，

肥大细胞活化产生的其他

介质如白细胞介素

(IL)-4

、

IL-

1

3

、

IL-3

1

等细胞因子均

可通过各自受体激活皮肤感觉神经引起瘙痒

［

19-20

］

遥

因

此

,

生物钟可通过调控肥大细胞活性和瘙痒介质释放

,

诱导或加重

AD

组胺依赖性和组胺非依赖性瘙痒

。

2.3

生物钟基因调控肥大细胞昼夜节律性活化的相关

机制

哺乳动物的生物钟系统由中央和外周时钟组成

，

中央时钟存在于下丘脑视交叉上核

(

suprachiasmatic

nucleus,

SCN),

而外周时钟几乎存在于

SCN

以外的所

有外周器官和大脑区域

。

中央时钟通过视网膜

-

下丘

脑束感受环境光

，

通过下丘脑

-

垂体

-

肾上腺轴和自主

神经系统将时间信号传递至外周时钟

［

21

］遥

核心分子时

钟则由时钟基因之间的转录

-

翻译反馈环组成

遥

Period

(Per)

基

因

、

Crytochrome

(Cry)

基

因

、

生

物

钟

基

因

、

BMAL1

是核心回路的主要组成基因

，

其中

BMAL1

与

CLOCK

形成异二聚体

，

通过与

Cry

、

Per

基因启动子部

位的

E-box

结合

，

激活这些基因的转录

。

而形成的

PER

及

CRY

蛋白复合物又穿梭回细胞核

，

通过和与

E-box

结合的

CLOCK/BMAL1

异二聚体结合

,

抑制自身转录現

CLOCK/BMAL1

就是通过这种核心反馈循环来调节

生物节律的产生

。

肥大细胞表面存在多种细胞因子受体

［

23

］

，

如

IL-

33

受体

ST2

O

IL-33

在先天和获得性免疫反应中扮演

重要的角色

［

24

］

，

通过

IL-1

受体样蛋白

ST2

，

强烈刺激

先天免疫细胞

，

如肥大细胞

、

嗜碱性细胞和

2

型固有

淋巴细胞

，

产生各种细胞因子与趋化因子

,

包括

IL-6

、

IL-13

和肿瘤坏死因子

(

TNF)-

琢

等

［

25

］

遥

研究显示

,

AD

患者皮损中伴有表皮

IL-33

的表达上调及真皮

ST2

阳

性细胞的浸润叫

Shimizu

等旳探讨了

AD

与

ST2

基因

多态性的关系

，

提示

IL-33/ST2

信号通路在

AD

发生

发展中起着关键作用

。

中国医药导报

2021

年

4

月第

18

卷第

11

期

研究显示

，

由腹腔注射

IL-33

所诱导的肥大细胞

活化具有昼夜节律性

,

而在生物钟基因敲除小鼠

体内

,

这种时间相关性消失

［

28

］

遥

白天

，

受生物钟基因的

调控

,

ST2

基因转录量少

，

夜晚则表达增多

，

形成昼夜

节律㈣

。

由于

ST2

受体表达与肥大细胞节律性分泌高

度一致

，

且通过抑制生物钟基因表达可降低

ST2

的表

达

。

故生物钟基因可通过调控

ST2

受体表达

，

诱导

IL-33

活化的肥大细胞昼夜节律性地分泌炎症因子和

瘙痒介质

［

30

］

遥

炎症因子和致痒介质通过神经末梢表

面的相关受体刺激神经细胞活化

，

诱导

AD

夜间瘙痒

加重

。

3

基于时辰过敏机制的

AD

夜间瘙痒治疗

3.1

分子时钟的调节因子

3.1.1

酪蛋白激酶

1

(

CK1

)

着

或

啄

昼夜节律的维持需要

时钟蛋白的有序合成

、

翻译

、

修饰和降解

。

在哺乳动物

中

，

CK1

着

或

啄

可通过调控

PER2

磷酸化

,

从而调节

生物钟周期

，

如已有的

CK1e/8

抑制剂

PF670462，可

通过上调

PER2

水平

，

抑制

FcsRI

信号传导

，

从而抑

制肥大细胞活化

［

31

］

遥

3.1.2

REV-ERB

a

REV-ERB

琢

参与了

CLOCK/BMAL1

核心反馈循环

，

是生物钟周期的转录抑制物

。

研究发

现図

，

野生小鼠腹腔注射

LPS

后

，

血清

IL-6

水平出现

昼夜节律性变化

，

而

Rev-ERBa

基因缺陷的小鼠以及

体外培养的巨噬细胞则不存在昼夜节律性的应答

。

合

成的

REV-ERBa

配体

,

可有效调节促炎症细胞因子

IL-6

的产生和释放

。

可见

REV-ERBa

是一种关联生

物钟与免疫反应的桥梁

。

3.2

糖皮质激素

糖皮质激素可有效地同步中央与外周生物钟节

律一致

［

11

］

，

从而起到对过敏性疾病的治疗作用

。

另外

，

与

CK1

s/8

抑制剂

PF670462

类似

，

糖皮质激素在肥

大细胞或嗜碱性细胞中

，

可通过上调

PER2

水平来抑

制肥大细胞活化

［

31

］

遥

3.3

褪黑激素

褪黑激素可直接作用于

SCN

、

降低核心体温

［

33

］

,

对

AD

患者睡眠

、

免疫调节和抗氧化能力调节具有多

重作用

。

在一项随机临床研究中

，

口服褪黑素能有效

缩短

AD

患儿的睡眠潜伏期

,

并减轻夜间瘙痒症状叫

在

NC/Nga

小鼠中

，

褪黑素可通过抑制

CD4

+

T

细胞从

而抑制

AD

样皮炎的发生

［

35

］

遥

上文就目前生物钟相关的时辰过敏机制与

AD

夜间瘙痒相关性的国内外研究进展作了详细阐述

,

提

示生物钟基因可通过调控

ST2

受体表达

，

诱导

IL-33

活化肥大细胞

,

使肥大细胞呈现昼夜节律性活化

，

并

释放瘙痒介质

，

引起夜间瘙痒

。

同时

,AD

夜间瘙痒所

.综

述

.

致的睡眠障碍又会影响生物钟的正常节律

[36]

，进一步

加重病情

,

故可见

CLOCK/BMAL1

时辰过敏机制与

AD

的发生发展

、

AD

夜间瘙痒的加重和缓解均有相关

。

通

过调控生物钟基因的表达

，

可以调节激素昼夜分泌

水平

、

抑制肥大细胞活化

、

减少瘙痒相关细胞因子的释

放

,

为探索

AD

新型抗瘙痒药物提供了新的方向

遥

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A.

Clockwork

allergy

：

How

the

circadian

clock

un

­

derpins

allergic

reactions

[J].

J

Allergy

Clin

Immunol

,

2018

，

142(4)

：

1021-1031.

[15]

Yamashita

H,Michibata

Y,Mizukami

H,et

al.

Dermal

mast

cells

play

a

central

role

in

the

incidence

of

scratching

behavior

in

mice

induced

by

multiple

application

of

the

hap

ten

,

2,4,6

-

trini

trochlorobenzene

[J].

Exp

Dermatol

,

2005

，

14(6)

：438-444.

[16]

Christ

P,Sowa

AS

,

Froy

O

,et

al.

The

Circadian

Clock

Drives

Mast

Cell

Functions

in

Allergic

Reactions

[J].

Front

Immunol,2018,9

：

1526.

[17]

Nakamura

Y

,

Ishimaru

K

,

Shibata

S,et

al.

Regulation

of

plasma

histamine

levels

by

the

mast

cell

clock

and

its

modulation

by

stress

[J].

Sci

Rep,2017,7

:

39934.

[18]

Kim

P,Oster

H

,

Lehnert

H,et

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Coupling

the

Circadian

Clock

to

Homeostasis

：

The

Role

of

Period

in

Timing

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Endocr

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：

66-95.

[19]

Andersen

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J,Solvsten

H,et

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Nonhistamin-

ergic

and

mechanical

itch

sensitization

in

atopic

dermati

­

tis

[J].

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,158(9)：

1780-1791.

[20]

Nakashima

C

,

Otsuka

A

,

Kabashima

K.

Interleukin

-31

and

interleukin-31

receptor

：

new

therapeutic

targets

for

atopic

dermatitis

[J].

Exp

Dermatol,2018,27(4)

：

327-331.

[21]

Sato

H.

The

mammalian

circadian

system

：

a

hierarchical

multi-oscillator

structure

for

generating

circadian

rhy

thm

[J|.

J

Physiol

Sci,2018,68(3)

：

207-219.

[22]

Kawauchi

T,Ishimaru

K,Nakamura

Y,

et

al

.

Clock

-de

­

pendent

temporal

regulation

of

IL-33

/

ST2

-

mediated

mast

cell

response

[J].

Allergol

Int,2017,66(3)

：

472-478.

[23]

Spadaro

(

；

,(

；

iurato

G,Stellato

C

,et

al.

Basophil

degranu

­

lation

in

response

to

IgE

ligation

is

controlled

by

a

dis­

tinctive

circadian

clock

in

asthma

[J].

Allergy

,2020,75

(1)

：

158-168.

[24]

Imai

Y.

Interleukin-33

in

atopic

dermatitis

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­

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Proof-of-con-

cept

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trial

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shows

a

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for

IL-33

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Sci

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36

CHINA

MEDICAL HERALD

Vol.

18

No.

11

April

2021

中国医药导报

2021

年

4

月第

18卷第11

期

2019,11(515)

：

eaax2945.

[26]

Oyoshi

MK,Venturelli

N

,

Geha

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Thymic

stromal

lym-

phopoietin

and

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-33

promote

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and

vaccinia

virus

replication

in

a

mouse

model

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atopic

dermatitis

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J

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138

(1)

：

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,

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A,Yanagisawa

K,et

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Functional

SNPs

in

the

distal

promoter

of

the

ST2

gene

are

associ

­

ated

with

atopic

dermatitis

[J].

Hum

Mol

Genet,2005,

14

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Liew

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NI,Mcinnes

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Disease-associated

func

­

tions

of

IL-33

:

the

new

kid

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the

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Beyond

Th2

,

more

than

ILC2

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Int,

2017,66(3)

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Nakao

A,Nakamura

Y

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Shibata

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The

circadian

clock

functions

as

a

potent

regulator

of

allergic

reaction

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467-473.

[31]

Nakamura

Y,Nakano

N,Ishimaru

K,et

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Inhibition

of

IgE

-mediated

allergic

reactions

by

pharmacologically

targeting

the

circadian

clock

[J].

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2016,137(4)

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1226-1235.

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T,Maret

S

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Emmenegger

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In

vivo

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of

the

central

and

peripheral

effects

of

sleep

deprivation

and

s

uprachias

ma

tic

nuclei

lesion

on

PERIOD

-2

protein

in

mice

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Sleep,2015,38(9)

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1381-1394.

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Ardakani

AT,Farrehi

M

,

Sharif

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The

effects

of

melatonin

administration

on

disease

severity

and

sleep

quality

in

children

with

atopic

dermatitis

：

A

randomized

,

double-blinded

,

placebo-controlled

trial

[J].

Pediatr

Al

­

lergy

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Kim

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JA,Kim

GD,et

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Melatonin

inhibits

the

development

of

2

,4-dinitrofluorobenzene-induced

atopic

dermatitis-like

skin

lesions

in

NC/Nga

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收稿日期

：

2020-10-26)