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2024年3月6日发(作者：hankie)
第29卷 第1期2021年2月ACTALABORATORIUMANIMALISSCIENTIASINICA中国实验动物学报Vol.29 No.1February2021朱华,刘小海,李卓,等.建立阿尔茨海默症人源肠道菌群动物模型[J].中国实验动物学报,2021,29(1):mSciSin,2021,29(1):,LiuXH,LiZ,ishmentofahumanflora-associatedmousemodelcorrelatedwithAlzheimer’sdisease[J].ActaDoi:10.3969/.1005-4847.2021.01.008建立阿尔茨海默症人源肠道菌群动物模型朱华1,刘小海2,李卓1,郭亚茜1,杜晓鹏1,苏磊1,李永宁2∗,秦川1∗(1.卫健委人类疾病比较医学重点实验室,中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,北京 100021;2.中国医学科学院北京协和医院,北京 100730) 【摘要】 目的 使用粪菌移植方法经口途径获得阿尔茨海默症人源肠道菌群(humanflora-associated,HFA)模型小鼠,并通过生物信息学、组织病理学等方法对模型进行评价。方法 无菌雌性C57BL/6J小鼠28只,随机分为阿尔茨海默症模型(AD)组和对照(CON)组,分别经口途径接种阿尔茨海默症患者及健康志愿者的新鲜粪便悬液,在移植6、10周后每组安乐7只动物,取粪便进行16SrDNA检测;取脑组织和血液进行Aβ含量、细胞因子检测,脑组织进行组织病理学检查。结果 CON组与AD组动物体重增长差异无显著性。α-多样性分析,在造模后两个时间点AD组Simpson指数升高(P<0.05,P<0.01),ACE(P<0.05)和Chao1(P<0.05),Shannon指数降低(P科(P<0.001)、消化链球菌科(P<0.01)丰度降低;在属水平,AD组拟杆菌属丰度升高(P<0.01,P<0.05),梭菌属(P<0.01,P<0.05)、毛螺菌属(P<0.01,P<0.0001)、寄生菌属(P<0.01,P<0.001)丰度降低,与CON比较差2组动物的肠道菌群在微生物物种构成方面存在显著性差异(P<0.05)。AD组小鼠在建模10周时血液和脑中Aβ40含量升高(P<0.05,P<0.01),与CON组比较差异有显著性。与老年斑形成相关的细胞因子检测,IL-1β在与CON组比较差异有统计学意义。组织病理学检查未见老年斑生成。结论 本研究通过接种患者粪便悬液的方法建立了阿尔茨海默症人源菌群小鼠模型,模型小鼠肠道菌群的结构丰度、与老年斑生成相关细胞因子含量等指标的改变与阿尔茨海默症病人的临床表现类似。【关键词】 阿尔茨海默症;肠道菌群;无菌小鼠;菌群人源化动物【中图分类号】Q95-33 【文献标识码】A 【文章编号】1005-4847(2021)01-0055-08异有显著性。β-多样性分析结果,AD组、CON组不同时间点肠型分布在相同区域,不同组别肠型分布在不同区间。<0.05,P<0.01),与CON组比较差异有显著性。在科水平,AD组拟杆菌科丰度升高(P<0.01,P<0.05),毛螺菌建模6周时浓度降低(P<0.05);IL-10在建模6周时升高(P<0.01);TGF-β在建模10周时浓度降低(P<0.01),Establishmentofahumanflora-associatedmousemodelcorrelatedwithAlzheimer’sdisease(oratoryofHumanDiseaseComparativeMedicine,InstituteofLaboratoryAnimalScience,spital,AcademyofMedicalSciences(CAMS)&PekingUnionMedicalCollege(PUMC),Beijing100730)Correspondingauthor:LIYongning.E-mail:liyongning@;QINChuan.E-mail:qinc@【Abstract】 Objective Toestablishandevaluateahumanflora-associated(HFA)mousemodelfrompatientsSciences(CAMS)ComparativeMedicalCenter,PekingUnionMedicalCollege(PUMC),Beijing100021,1,LIUXiaohai2,LIZhuo1,GUOYaxi1,DUXiaopeng1,SULei1,LIYongning2∗,QINChuan1∗withAlzheimer’sdisease(AD)s Twenty-eightfemalegerm-free(GF)[基金项目]医科院重大协同创新项目(2017-12M-2-005)。FundedbyCAMSInnovationFundforMedicalScience(2017-12M-2-005).[作者简介]朱华,主任技师,研究方向:病理与病理生理。Email:zhuh@[通信作者]秦川,教授,博导,研究方向:人类疾病动物模型。Email:qinc@;李永宁,主任医师,硕士生导师,研究方向:神经外科。Email:liyongning@。∗共同通信作者
56中国实验动物学报2021年2月第29卷第1期 ActaLabAnimSciSin,February2021,Vol.29,No.1C57BL/-week-oldmicewereorallyinoculatedwitha0.4mLmixedstoolsuspensionfrom6and10weekspost-inoculation,freshfecerawerecollectedandexaminedforAβampleswerecollected,processedandstainedwithimmunohistochemistry(IHC)s -diversityanalysisshowedthattheSimpson’sDiversityIndex(P<0.05,P<0.01)coverageestimator(P<0.05),Chao1index(P<0.05)andShannonfunction(P<0.05,P<0.01)amilylevelat6and10weekspost-inoculation,therelativeabundancesof(P<0.05,P<0.01)enuslevel,Bacteroides(P 中国实验动物学报2021年2月第29卷第1期 ActaLabAnimSciSin,February2021,Vol.29,No.157【SYXK-(京)2018-0019】。实验获本研究所实验动1.1.2 主要试剂与仪器物使用与管理委员会批准(批准号:ZH17003)。1.2.3 检测指标接种粪便悬液后每天观察动物生长情况,每周测量体重。移植6周安乐7只动物,移植10周安乐剩余,解剖时检测指标:(1)16SrDNA扩增子测序IQ5PCR仪。Bio-PlexMAGPIXSystem悬液微珠芯片平台。抗体芯片检测试剂盒Bio-PlexProMouse抗体,Biolegend(货号IG-39320)。1.2 方法1.2.1 粪便供体信息Cytokine(货号M60013RDPD)。老年斑染色6E10+C石蜡包埋机、樱花IVS410石蜡切片机、Bio-Rad徕卡ASP300S全自动组织脱水机、徕卡1150H动物在解剖前采集粪便。粪便收集在隔离器内完成,装入无菌冻存管传出,存入-80℃冰箱。动物实验结束后统一按参考文献[9]的方法提取基因组DNA、构建文库、上机测序并对结果进行分析。(2)脑内及血中Aβ含量测定动物安乐死后,取血,血液用10000r/min离心移植当日各有3位阿尔茨海默症患者、3位健10min,取上清。冰盘上剥离脑组织分成两半,右半脑嗅球及小脑,用预冷的生理盐水冲洗,吸干水分后制成10%脑组织匀浆。酶联免疫吸附法测定血清及脑匀浆中Aβ40和Aβ42含量。(4)细胞因子使用抗体芯片技术检测血清种IL-1β、IL-10、IL-康志愿者符合粪便供体标准(见表1)。患者及健康志愿者样品的采集已获得中国医学科学院北京协和医院伦理委员会批准,伦理审核号:S-K478。阿尔茨海默症患者及健康志愿者均来自中国北方,为典型非素食中国饮食。符合2011版国际阿尔茨海默症诊断标准[8];排除非典型或继发性AD;无其它神经精神症状;消化道无器质性病变,未进行过手术;无酒精依赖、吸烟、糖尿病等代谢性疾病;粪便采集前4~8周内未服用益生菌、抗生素、非甾体类1.2.2 建立粪菌移植模型药物。6、TNF-α、IL-33、TGF-β等与脑部炎症相关的细胞因子。(5)组织病理学小鼠左侧大脑固定于中性福尔马林溶液,24h内进行脱水、透明、浸蜡、包埋处理,制作横断面切片,厚度5μm。切片隔3取1,贴到经多聚赖氨酸处理过的玻片上,按照文献[10]的方法对小鼠海马和皮层内进行老年斑免疫组化染色,观察是否有老年斑1.3 统计学分析数据以平均值±标准差(x±s)形式表示,分析
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