诱导性一氧化氮合酶在幽门螺杆菌与胃癌关系中的研究进展

１１６６　实用医学杂志２００９年第２５卷第７期　

・

综述・　

诱导性一氧化氮合酶在幽门螺杆菌与胃癌关系中的研究进展　

赵亚刚　张小瑞　吴炜景　谢子英　孟东方　

自从幽门螺杆菌（ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ，　ｉＮＯＳ等，导致了胃黏膜的损伤，增加了基　染导致萎缩性胃炎、肠上皮化生、胃癌的　

日Ｐ）发现以来，ＨＰ导致慢性胃炎、消化性　因突变的风险。Ｔｏｕａｔｉ等｝２】发现ＨＰ感染　

过程中，首先触发了机体的炎症反应引　

溃疡、萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型　

的鼠和猫胃突变体的频率是未感染ＨＰ　

起胃炎，并激活了胃上皮细胞及固有膜　

增生、胃癌的关系已经得到大家的公认．　

的１．７～４倍，它与氧化损伤导致的ＡＴ　

其在导致胃黏膜炎症和胃癌的机制方面　ＣＧ、ＧＣ—ＴＡ基因突变有关。Ｃｈａｎｇ等　的　

也有相关报道。诱导性一氧化氮合酶　研究结果显示：ｉＮＯＳ、８－羟基一脱氧鸟苷　

（ｉＮＯＳ）是重要的炎症因子．其所产生的　（人胃黏膜氧化ＤＮＡ损伤的一个敏感指　

ＮＯ在胃癌发生发展中起着重要的作用。　

标）在胃癌组织中表达较高．另外在　Ｐ　

本文将从国内外最新的研究中对ｉＮＯＳ　

感染标本中表达较ＨＰ阴性高，从而认为　

在ＨＰ与胃癌的关系方面作一综述。　ＨＰ感染引起的氧自由基损伤在慢性胃　

１　ＨＰ与胃癌　

炎致胃癌的发展中起中枢性作用。　

自从１９８３年Ｍａｓｈａｌｌ和Ｗａｒｒｅｎ成功　

２　ｉＮ０Ｓ　

地从胃炎和消化性溃疡患者中分离出幽　ＮＯＳ是还原型辅酶Ⅱ依赖性的二氧　

门弯曲菌（后改称为川　．ＨＰ才引起世人　化酶。能催化左精氨酸形成ＮＯ和胍氨　

的注意．并逐渐认识到日Ｐ是慢性胃炎和　酸。根据ＮＯＳ生物学特征和基因编码，可　

消化性溃疡的主要病因．与胃癌的发生　

将ＮＯＳ分为两类三型。神经型（ｎＮＯＳ）、　

亦有密切的关系。炎症反应随着时间的　

内皮￣＿Ｊ（ｅＮＯＳ）属于结构型（ｃＮＯＳ）类，巨细　

进展从表面胃炎逐步发展为胃黏膜的多　

胞型（ｍＮＯＳ）属于诱生型（ｉＮＯＳ）类。ｉＮＯＳ　

病灶萎缩，进而发展为肠化生、胃腺癌。　在正常情况下可持续产生少量ＮＯ，主要　

除了胃腺癌，黏膜相关样淋巴组织性淋　发挥参与机体舒张血管、松弛平滑肌、巨　

巴瘤也与ＨＰ感染相关。１９９４年ＷＨＯ国　

噬细胞介导的免疫防御等调节功能。正　

际癌症研究机构把ＨＰ列入Ｉ类致癌危　

常情况下ｉＮＯＳ基因不表达。在肿瘤坏死　

险因子。近来越来越多的研究认同这一　因子、ＩＦＮ　、ＩＬ—Ｉ和ＩＬ一２等细胞因子的　

观点　Ｆａｒｍ　Ｋａｍａｎｇａ带领的研究小组发　刺激下进行转录和翻译产生ｉＮＯＳ。且　

现．日Ｐ感染者有较高的患非贲门区肿瘤　ｉＮＯＳ只有形成二聚体才有生物活性，　

的风险．较低的患贲门肿瘤的风险。即　ｉＮＯＳ酶活力一经诱生．持续时间很长。　

ＨＰ感染引起了较高的患胃下部肿瘤的　

ｉＮＯＳ激活细胞产生的ＮＯ量是ｅＮＯＳ的　

发生率，而较低的食管和胃移行区肿瘤　１　０００倍　ＮＯ氧化生成终末代谢产物为　

的发生率。香港大学医学院内科学系对　ＮＯ　和ＮＯｚ一等．可氧化ＤＮＡ，造成链断　

ｌ　６００多名ＨＰ感染者分别给予杀灭ＨＰ　

裂．交叉联结和碱基修饰等多种ＤＮＡ损　

和安慰剂治疗．经过７年半的跟踪比对　害。对肿瘤组织而言，ＮＯ的作用具有两　

最终证实：治疗ＨＰ可减少胃癌发病率，　

面性：一方面，高浓度ＮＯ介导了巨噬细　

并确定了根除ＨＰ对预防胃癌的效果。日　

胞内皮细胞的杀瘤作用；另一方面，实体　

本公共卫生研究小组发现［　１：　血清ＩｇＧ　

肿瘤中血管内皮细胞和肿瘤细胞产生的　

抗体阳性病例中．胃癌的风险提升５倍。　

内源性ＮＯ在较低浓度时具有促肿瘤作　

ＣａｇＡ血清阳性，增加了萎缩性胃炎和胃　

用　ｉＮＯＳ可以用组织化学法、免疫组织化　

癌的发生率。ＣａｇＡ阳性且日Ｐ　ｔｇＧ阴性患　

学和原位杂交等方法检测。　

者患胃癌的风险增加了３倍。　

３　ＨＰ与ｉＮＯＳ　

ＨＰ引起胃癌的机制尚不清楚，可能　

ＨＰ产生的细胞毒素能刺激炎症细　

与硎，感染引起胃黏膜炎症反应．如白介　

胞，活化ｉＮＯＳ。Ｃｈａｎｇ的研究发现　感　

素（ＩＬ）一６、ＩＬ一８、环氧化酶一２（ＣＯＸ．２）、干　

染患者胃黏膜ｉＮＯＳ表达增加，而根除　

扰素（ＩＦＮ）、胃泌素、核因子一ＫＢ（ＮＦ．ＫＢ）、　Ｐ或加用抗氧化作用药物以后，ｉＮＯＳ明　

显下降。　

臆染致ｉＮＯＳ的机制尚未阐明，可　

作者单位：５１００１０广州军区广州总医院　

能与月Ｐ的毒力和ＨＰ造成的炎症反应　

消化内科　

有关。其中一种说法是：ＣａｇＡ阳性Ｈ尸感　

炎症细胞，产生大量活性氧、ＣＯＸ一２、　

ｉＮＯＳ、ＩＬ一６、ＩＬ　８等，这些炎症介质基因启　

动子和增强子中都存在一个或多个ＮＦ—　

Ｂ的结合位点。活化的ＮＦ—ＫＢ单独或与　

其他转录因子协同参与上述炎症介质基　

因的诱导表达　

在巨噬细胞中．ＨＰ上调了ｉＮＯＳ及　

其产物抗菌剂ＮＯ，是由底物左旋精氨酸　

调节的。左旋赖氨酸可抑制左旋精氨酸　

的吸收　Ｏｂｏｎｙｏ等【ｓ１的研究发现ＩＦＮ一　

能间接诱导　Ｐ感染小鼠的ｉＮＯＳ信使　

ＲＮＡ的表达。　

但也有观点认为ＨＰ感染与ｉＮＯＳ的　

代谢产物ＮＯ无关的。Ｓｏｎ等【　１检测了１０７　

例胃黏膜标本ＨＰ、ＣａｇＡ、ｉＮＯＳ，发现　

ｉＮＯＳ与日ＰＣａｇＡ无关．但ｉＮＯＳ在胃癌　

中表达较高（Ｐ＜０．０５），从而认为尽管　

ＮＯ被认为是胃癌的致病因素．但是ＮＯ　

水平与ⅣＰ感染或ＣａｇＡ水平无关。　

４　ｉＮＯＳ与胃癌　

４．１　ｉＮＯＳ促进胃癌的凋亡在人胃组　

织中Ａｎｄｒｅａ等发现ＮＯＳ表达主要分布　

于胃窦和胃体部，且在癌组织中ｉＮＯＳ表　

达明显低于ｃＮＯＳ的表达，表现为癌组织　

中ＮＯＳ的缺失。动物实验证明，肿瘤组织　

中大量产生的ＮＯ与其转移和恶性度呈　

负相关。有资料表明，ｉＮＯＳ可促使肿瘤细　

胞的凋亡．可能与抑癌基因ｐ５３及原癌基　

因的参与有关。Ｐｅｒｆｅｔｔｏ等　发现：ＡＣＳ细　

胞刺激了ＨＰ引起细胞凋亡，而且ＩＦＮ一＾ｙ　

导致ｉＮＯＳ基因表达的增加并提高了凋　

亡比率。　

４．２　ｉＮＯＳ促进胃癌发生、发展ｉＮＯＳ与　

胃癌的发生有关，Ｎａｍ等㈣通过动物试验　

研究发现。ｉＮＯＳ缺乏组的胃癌总体发生　

率及胃腺癌发生率较ｉＮＯＳ组的胃癌发　

生率明显降低（Ｐ＜０．０５）。在ｉＮＯＳ组腺　

癌细胞中发现了大量的ｉＮＯＳ及３一硝基　

酪胺酸的免疫染色．并且以一种强有力　

的细胞固有膜表达形式存在。它们在肿　

瘤组织中分布较非肿瘤组织丰富。　

Ｋａｉｓｅ等［９１发现．日Ｐ感染在ｉＮＯＳ启　

动子长链ＣＣＴＩＴ基因携带者中导致　

塞　晖学杂志２００９　够２５誊箍７捌　

同有关　

２．４　ｐ５３基因的参与　Ｗａｎｇ等　ｌ的研　

携带者发生胃癌的危险性比率高达２倍　

４．

（Ｐ＝０．０２１）有资料　爪，细胞产生的内　究发现ｉＮＯＳ与ｐ５３抑癌基因密切相关，　

源性ｉＮＯＳ可促进３１０ｌ／２纤维细胞增殖。　

认为ｐ５３抑癌基阂的钝化和ｉＮＯＳ的高　

ｉＮＯＳ　ｍＲＮＡ的高表达．Ｋ链ＣＣ　ｍ基　

１１６７　

Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　

ｉｎ　ｇａｓｔｒｏｄｕｏｄｅｎａｌ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　

Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ［Ｊ１．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ，２００１，　

６（１）：３７—４３．　

ｆ７１　Ｐｅｒｆｅｔｔｏ　Ｂ，Ｂｕｏｍｍｉｎ　Ｅ，Ｃａｎｏｚｏ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．　

Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ｇａｍｍａ　ｃｏｏｐｅｒａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　

Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ｔｏ　ｉｎｄｕｃｅ　ｉＮＯＳ・ｒｅｌａｔｅｄ　

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ＡＧＳ　ｇａｓｔｉｃ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｒｎｏｍａ　

ｉＮＯＳ促进胃癌发生、发展的机制尚不清　

表达存胃癌的发展中起着协同作用。焦　

楚．可能与以下机制有父：　

４．２．１　ＮＯ氧化形成强致癌物亚硝眩　

连华等　】的研究显示，ｐ５３表达阳性与　

ｉＮＯＳ阳性表达之间存在着正相关的关　

在Ｂ型胃炎中．ＨＰ能增加胃黏膜组织的　

系，这可能是由于野生型ｐ５３蛋自使　

氧化和硝酸基．从而产生酶氧化作用。　ｉＮＯＳ表达下调．突变后的ｐ５３蛋白却失　

２５９—２６６．　

ｉＮＯＳ增加ｒ　ＮＯ含量．而ＮＯ被氧化作　去了调控ｉＮＯＳ转录的功能，因此ｐ５３阳　

『８］ＮａｍＫＴ，Ｏｈ　Ｓ　Ｙ，Ａｈｎ　Ｂ，ｅｔａ１．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　

用转变成亚硝酸　和硝酸盐、皿硝酸盐　

性表达的胃癌组织ｉＮＯＳ的表达可能增　

Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　

ｃｅｌｌｓ【Ｊ１．Ｒｅｓ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００４，１５５（４）：　

和硝酸盐最终被肠道的细菌菌落或者中　

性粒细胞介导的慢性炎症转变为致癌物　

亚硝胺、亚硝胺是　一种强致癌物质．在胃　

癌的发生巾起重爱作用ｉ　。ＮＯ的氧化产　

物引起硫氧基【寸】变构，产生致癌的亚硝　

胺类复合物或引起多板蓖氯化．这一系　

列产物ｆ１ｆ通过脱胺或交联引起ＤＮＡ或　

ＲＮＡ碱基变陶　ＮＯ可能￡　ｊ　Ｏ　反应生成　

过氧化亚硝酸，弓Ｉ起细胞包括核酸在内　

的广泛损伤，叮将含　基化合物氧化，引　

起ＤＮＡ解链　

４．２．２炎症介质及高胃泌素ｉＮＯＳ有可　

能通过产牛相关炎症介质和高胃泌素水　

平产生慢性胃炎，进而肜成胃癌Ｋａｉ等…　

对１０３例ＨＰ感染的肖黏膜标本检测ＩＩ　一　

１Ｂ、ＩＩ　一６、ＩＩ　．８、ｉＮ（　及硝基酪胺酸．同样　

检测了帆清指标胃蛋ｒ｛酶原、胃泌素和　

抗壁细胞抗体、哑硝酸盐及硝酸盐作为　

胃炎的指标结果显示：存ｉＮＯＳ　性的　

标本中胃泌素、ＩＩ　一６水平较ｉＮＯＳ阴性者　

高（Ｐ＜０．Ｏ１）．而其他血清指标在胃黏膜　

标本中并没有不同一可见ｉＮＯＳ产生胃炎　

与Ｉｔ　一６及高胃泌素密切相关、并有可能　

与胃癌的发生有关　Ｗａｎｇ等　嗵过胰岛　

素一胃泌素转基闪鼠研究　示．小鼠慢性　

高胃泌素ｌ札症导致辈细胞的减少和胃癌　

的发生　

４．２．３　促进肿瘤血管生成及转移最近　

的研究表明．ｉＮＯＳ町以促进胃癌血管的　

生成及增加胃癌的侵袭能力、主要与促进　

血管内皮生长【六１子、做ｍＬ管密度ｆＭＶＤ）的　

上凋有＿火　Ｃｈｅｎ等　ｌ发现在胃癌组织中．　

ｉＮＯＳ、ＣＯＸ一２都阳性表达的标本与ＭＶＩ）　

密切相关，分别是Ｐ＝０．０ｌ２　７．Ｐ＝０．０２１　

４。提示ｉＮＯＳ与ＣＯＸ一２都能促进肿瘤血　

管的牛成　刷庆华等＿ｊ４帕研究发现．胃癌　

组织中ｉＮＯＳ阳性牢明显高于癌旁组织　

（Ｐ＜Ｏ．０５），ｊ｝且与胃癌的浸润程度及淋　

巴结转移、　Ｐ感染、胃癌ＭＶＤ呈正相关，　

ｅＮＯＳ的阳性率略高于癌旁组织ｆＰ＞　

０．０５），与胃癌ＭＶＤ无关、ｅＮＯＳ和ｉＮＯＳ　

作用的不同可能与它们产生ＮＯ量的不　

强　国外学者用ＮＯ处理正常人成纤维细　

胞后．野生型ｐ５３蛋白表达水平升高，将　

ｉＮＯＳ基因通过逆转录病毒转染肝癌上皮　

细胞后，出现野生型ｐ５３蛋白的积聚，而　

应用ｉＮＯＳ的拈抗可有效地降低野生型　

ｐ５３蛋白的表达　在胃癌组织中ｐ５３蛋白　

可能参与了ｉＮＯＳ和ＶＥＧＦ表达的调控，　

ｐ５３基因通过参与调节ｉＮＯＳ和ＶＥＧＦ表　

达影响胃癌的生物学行为。　

综上所述．ＨＰ感染通过炎症反应诱　

导ｉＮＯＳ的产生．ｉＮＯＳ通过硝酸盐类、炎　

症介质、ｐ５３抑癌基因参与了胃癌的形　

成，并增强了胃癌的侵袭和转移能力。如　

果能研制　ｉＮＯＳ的抑制剂．通过根除　

ｉＮＯＳ与ＨＰ感染，将会为胃癌的防治开　

辟新的途径、　

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（收稿：２００８—１０—０３编辑：袁宁）