双通道抗栓老年慢性冠心病高危患者抗栓治疗的新思路

,,,中华老年心脑血管病杂志2021年2月第23卷第2期 ChinJGeriatrHeartBrainVesselDisFeb2021Vol23No.2·113··主编述评·双通道抗栓:老年慢性冠心病高危患者抗栓治疗的新思路李小鹰关键词:血小板聚集抑制剂;抗凝药;慢性冠状动脉综合征;老年人心血管疾病仍然是全球最主要的死因,

目前,[]1证证据表明,抗栓治疗可以使冠心病患者明显获益,[]4-5见的死因是缺血性心脏病017年已造成全球约1780万人死亡。冠状动脉粥样硬化性心。该病最常脏病(冠心病)是缺血性心脏病的主要类型。因其病程动态特性带来各异的临床表现,可被归类为急性冠状动脉综合征(或慢性冠状动脉a综cu合te征cor(cohnraorynicsycnodrroonmarey,AsyCnSd-)o是老年冠心病患者的主要表现类型10m0e,万CC,S且患病率和死亡率仍处上升阶段)。据估计,中国冠心病的患病人数已达[2],患者人数多。C、C病S程长、预后差,导致生活质量下降,疾病负担与经济负担沉重;尤其是高危CCS患者,病死率和总死亡率高,尽管目前标准的预防和治疗策略,使患者生存期得以延长,但残留心血管风险仍然较高。“老年C:C(S患者作为特殊人群,其疾病特点包括冠状动脉多支病变5多1少”1)多不典,心肌梗死史型症状,、带多支冠状动脉血管来诊断困难;(2)血运重建史、心力衰竭史;(及冠状动脉、脑动脉、外周动脉疾病3)多血管床病变(periph,er同时涉aleris,;(多高危因素,如糖尿病、ar心-房颤动yde、a高血压sePA、D血脂异常)4)、肾功能不全、深静脉血栓形成等;(证证据少5,)老年人群的代表性数据不足多重用药,影响药物安全性[3;](抗栓(抗血小板、抗凝、溶栓)治疗是冠心病综合。6)临床循管理的重要策略之一,而基于老年CCS患者更安全、更适合的抗栓策略始终是迫切需要的。近年来涉及抗血小板和抗凝的双通道抑制(nhibition,DPI)抗栓治疗在老年CCSdu高al危pa患th者wa抗y栓治疗中有诸多新进展,现对此进行阐述。

老年CCS高危患者的抗栓治疗老年血管床病变CC,S高危患者包括冠状动脉多支病变,多多重高危因素,高龄患者。多年来,循OI作者单位:10.39:16090/8j5.i3ssn北京.100,9解放军总医院第二医学中心心血管内科-0126.2021.02.001对于老年CCS高危患者尤其如此化抗栓治疗时,出血风险会进一步增加。但是需要强;同时,老年人往往患多病,需服用多药,也可能因药物间相互作用而影响抗栓治疗效果。因此,对老年冠心病患者抗栓治疗方案的选择更须慎重。目前,循证证据支持的抗栓策略主要包括抗血小板、抗凝治疗及联合方案。1.1

抗血小板治疗

对于老年CCS患者,大多数情况下低剂量阿司匹林是二级预防的首选;对于伴有中高缺血风险的患者或PCI术后1年且无高出血风险的患者,近年来多个指南均推荐可考虑使用强化抗栓方案,其中包括林的双联抗血小板治疗(dPu2aYl1a2抑制剂联合阿司匹ntiplatelettherapy,1D.A1P.1T D)和阿司匹林联合小剂量利伐沙班治疗APT方案。D CHARISMA研究旨在评估氯吡格雷与安全性APT方案(+小剂量阿司匹林)的疗效。(研究纳入临床症状明显的心血管疾病者ca(r中位年龄diovasculardisease,CVD或多种危险因素的患MI脑卒中或64岁),)()、主要疗效复合终点为心肌梗死CVD死亡。然而该方案并未被证明比阿司匹林单药更有效,对照组(安慰剂DAPT组的主要终点与)相比无显著统计学差异,且1.1.2

延长CVDD+低剂量阿司匹林死亡率更高[6]APT方案。萃分析中,分析了接受不同持续时间

在一项系统性综述和荟1示,与单独使用阿D司A匹PT患者的结果显林或短D4项研究,期APT(≤6个月)比较,延长风D险AP的T与全因死亡、CVD死亡或者非CVD死亡差异均无相关性[7]。研究表明,延长DAPT方案存在临床获益,但并不能降低死亡风险,且这种获益可能会因出血事件的增加而减弱。1研究纳入了中位年龄.1.3

强化抗血小板方案 PE项高危因素的患者,结果发现65岁的既往有GASUS-TIMI54,强化抗血小板治疗MI且伴有一(低2r1ti1D

·114·,,,中华老年心脑血管病杂志2021年2月第23卷第2期 ChinJGeriatrHeartBrainVesselDisFeb2021Vol23No.2)剂量阿司匹林+替格瑞洛6与安0或90mdg2次/慰剂比较,可以显著降低主要CVD终点事件的发19]。件,虽增加了出血风险,但并无致死性出血风险[生率。然而,其TIMI大出血发生率明显高于安慰剂,致死性出血以及非致死性颅内出血发生率组间8]。类似的THEM比较并无显著差异[IS研究也有]9。同样结果[基于A欧洲药品监督管CSATLAS系列研究结果,理局已于2013年批准其用于ACS患者的二级预防。之后G同样纳入了AEMINI-ACS-1研究,CSP2YAPT方案阿司匹林+P2Y12抑制剂与D12抑制20]。剂的临床大出血风险相似[患者,结果显示,DPI抗栓方案小剂量利伐沙班+从临床研究证据来看,大多数抗血小板研究人群为中位年龄<6而65岁患者,5岁以上老年患者数据仍然缺乏。强化或延长DAPT方案在不同冠心病人群中虽有疗效,但病死率方面没有观察到获程中的应用提供了证据,其中抗凝药物利伐沙班与抗血小板药联合具有协同作用,可减少血小板活化、上述研究为DPI方案在冠状动脉疾病急性病益。综上可见,单通道(单独抗血小板)抗栓策略的探索具有局限性,仍存在死亡或出血风险等方面不能解决的临床问题[10].2

抗凝治疗。.2.1

抗凝药物的作用机制

当动脉粥样硬化斑块破裂时,内、外源性凝血途径都有助于凝血酶的产生[11]血途径均参。早期研与动究脉表血明栓,血的小形板成激[12活]/聚冠状动脉疾病的急性期最明显,而凝血酶的生成则。血集小途板径激和活凝在贯穿整个冠心病急性期和慢性期[13-14]途径的药物均可发挥抗凝作用,其与抗血小板药物。靶向凝血酶联合应用时,能够全程发挥抗栓作用,机制上应优于单用抗血小板药物。.2.2

抗凝药物在冠心病治疗中的探索抗凝药物也开始被考虑纳入冠心病的二

随着研究的发展,级预防方案,然其研究进展并不完全顺利。2002年,Hurlen等[15]的研究结果表明,与阿司匹林单药比较,传统抗凝药物华法林单药或与阿司匹林联用治疗均能够降低MI病史患者的全因死亡、非致死性风险,但会增加严重的非致死性出血的风险MI或血栓栓塞性脑卒中的复合终点。随后,新型口服抗凝剂达比加群和阿哌沙班在研究相继开展,却均未取得理想结果。RAEC-S中的研究(Ⅱ期研究)发现,DEEM,但出血事件呈剂量依赖性增加DAPT+达比加群,显著降低了凝血活性,未能筛选出合适的剂量用于研究中,抗Ⅲ期研究[16]血小板治疗+5mg阿哌。沙A班PP方RA案IS造E-成2CS患者大出血事件增加,且大于缺血性结局获益,因此该试验提前终止[17]直至。性的ATL2009年,旨在评估利伐沙班安全性和有效林脑卒中复合+低剂量利伐沙班可减少ASACS46研究(Ⅱ期),首次发现阿司匹终点事件的发生[ACS患者死亡、8数据基础上,。在该研究MI和1]其结果进一步Ⅲ期研究证明利伐AT沙L班AS可A安全性降CS低5主1顺利进行,要CVD事对凝血酶或有叠加的抑制效果,增强抗栓能力[21]自此,DPI理念在冠状动脉疾病治疗领域越来越被。关注,近年来新的证据。DPI用于慢性冠心病的探索也获得了 DPI方案在CCS治疗中的研究进展.1 COMPASS及相关研究、多中心随机对照试验 COMPAS,S研究是一项双盲、双模拟共纳入了者73,9按5例平均中位年龄为1︰1︰1随机分别接6受8.2岁的DPI方案CC(S高危患利伐沙班.5mg2次/d+阿司匹林100mg1次/沙班单药(d)或利伐次/d5.0,平均随访mg2次/2d3)或阿司匹林单药个月后的结果显示(100,mg治疗组可以显著降低主要)治疗CVD事件风险达DPI显著优于阿司匹林单药,同时不增加致死性出血24%、重,要器官出血以及颅内出血风险[14]要增加了胃肠道的出血事件,多发生在治疗第。该DPI方案主而且随着治疗时1年,约间延长3/4的事件为轻度或中度出血。,主要风险也未再增C加VD事件的发生持续减少,同时出血[22]DPI治疗组冠心病或。P此A外,与阿司匹林单药相比,降低了14]D患者的全因死亡发生率[该研究的亚组数据分析也获得了与主研究一致18%。的获益结局。COMPASS研究纳入的人群中,共计平均年龄4824例患者患有者主要实了其C主V6研D8.3岁。C事件的DC明PSI(其中治疗2较0%同时伴有阿司匹林单P药A对D)患,显减少(究的获益;虽然大4出%vs血风6险%明)显明确增证(加3%vs没有明显2%增)加,但。是同颅时内,利出伐血沙或班其他重要器官出血C+阿司匹林治疗使死亡率降低了3C%S也带来了显著的临床净获益,[23],纳入了。COMPASS-DM研究是其糖尿病亚组分析者,结果显示69,2无论是否合2例平均年龄并6糖7岁的合并糖尿病患尿病,VD事件和全因死亡方面均有一D致PI治疗对主要C、相似的相112221212A2

,,,中华老年心脑血管病杂志2021年2月第23卷第2期 ChinJGeriatrHeartBrainVesselDisFeb2021Vol23No.2·115·对风险降低。且由于糖尿病患者的基线风险更高,使D全因死PI治疗在这些人群中的绝对获益更大,亡风险降低了1而且在安全性方面,也不增加9%;24]。在C致死性和颅内出血[OMPASS预设的PAD3

总结与展望作为特殊人群的老年冠心病患者,在临床治疗选择时应谨慎权衡抗栓药物的有效性和安全性。标准的防治策略虽可降低主要C但VD事件的发生,残留C同时也带来了不容忽视VD风险仍然较高,的出血和死亡风险。随着抗凝药物的研究进展,近年来同时靶向抗血小板以及凝血级联反应途径成为了新的探索方向。具有双重抑制作用的利伐沙班+亚组研究中,纳入平均年龄67.8岁的7470例PAD患者,分析结果发现,DPI治疗较阿司匹林单药可以同时显著性降低主要C和主VD事件(5%vs7%)要肢体不良事件(风险。这是一个重要1%vs2%)的发现,因为持续、严重的肢体缺血可能导致截肢并增加主要C而且能够降低急性肢体缺VD的风险,阿司匹林D而基线风险高PI方案的获益已被证明,血和大面积截肢风险的治疗方法,则可能会因此降低主要CV出D事件和死亡率。此外,血和重要器官出血的D发PI治疗也不增加致死性生[25]OMPASS研究带来了DPI方案在PAD人群中获。至此,益的重要进展。COMPASS研究纳入的人群平均年龄PAD和糖尿病等并发症的患者>65岁,涵盖了冠心病、,因此,其研究数据能够一定程度上反映临床实际中的老年CCS患者。无论主研究还是亚组分析,其研究结果均表明,D证度DP来I方案在老年PI方案的疗效优于阿司匹林单药,实了看,近期发表C结CS患者中的优势。从安全性角果的步支持利伐沙班DPI方案V的OY出A血G安ER研究也进一全性。该研究发现在血运重建术后的与阿司匹林单药治疗相比,未PA显D患者中,著增加也不增加致死性出血、颅内出血[26]TIDMPII治疗大出血,.2 DPI方案的临床应用和指南地位。大型临床研究的证据,管理指南以及年2E0S19年C更新的非ESC的SC

基于上述TCS诊断和段抬高型CS指南建议2,0对20于存在缺血高危风险、但无出血高风险或危及生命出血风险的患者,应该考虑使用第二种抗血栓药(包括氯吡格雷、普拉格雷、利伐沙班以及替格瑞洛等)联合阿司匹林进行长期二级预防治疗;对于存在缺血中危风险增加、但无出血高风险或者危及生命出血风险的患者,也可以考虑上述方案[4-5]。欧洲糖尿病研究协会的糖尿病、糖尿病前期和2019年ESCCV-D指南提出,冠心病合并糖尿病,建议对于无出血高风险的患者,应考虑使用第二种抗血栓药(包括氯吡格雷、普拉格雷、利伐沙班和替格瑞洛)联合阿司匹林进行长期二级预防治疗[27]020年美国心脏协会声明中,建议利伐沙班联合阿。司匹林方案,可以用于凝血异常的合并的冠心病患者作为抗栓治疗[8]。2型糖尿病2的动脉粥样硬化性疾病患者(如多血管疾病、肾功能不全、伴有心力衰竭或糖尿病等)尤其能从中获益[29]相似,。且相比阿司匹林单药抗血小板治疗也不增加此外,DPI与DAPT方案的临床大出血风险致死性出血和重要器官出血等风险。因此DPI治疗有可能更适用于老年CSCS高危患者,不过将该方案适应证扩展为老年CC人群,目前仍需更多的数据支持或真实世界等研究的验证。除充分应用已有的口服抗凝药物外,新型抗凝药物的进一步探索(如Ⅺ因子抑制剂等),或可为老年冠心病患者的抗栓治疗带来更多选择。在评估疗效与风险前提下,改善老年人慢性并发症的症状、减少DAPT治疗的持续时间、采用血小板功能/基因检测指导下的个性化疗法、改进药物结合支架装置技术等,未来都将可能影响老年冠心病的防治策略。利益冲突

作者声明不存在利益冲突参考文献[1] MensahGA,RothanGdAr,2h0evasculardiseases2g0loabnadlbbeuyrodnend[oJf]c:.aJrdAiom-[2]

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