智能水凝胶的应用

Mar.2007・66・现代化工ModernChemicalIndustry第27卷第3期2007年3月知识介绍智能水凝胶的应用赵玉强1,张志斌1,刘　宁1,许文来2(1.西南交通大学生物工程学院,四川成都610031;2.西南交通大学环境学院,四川成都610031)摘要:智能水凝胶对于外界微小的物理化学刺激,如温度、电场、磁场、光、pH、离子强度或压力等能够感知并在响应过程中有显著的溶胀行为或响应性。本文重点介绍了智能水凝胶及与之密切相关的智能型大分子在药物控释、组织工程、活性酶的固定、调光材料等方面的应用。关键词:智能水凝胶;LCST;刺激响应性;应用中图分类号:Q81;TQ427126　文献标识码:A　文章编号:0253-4320(2007)03-0066-04ApplicationofintelligenthydrogelsZHAOYu2qiang1,ZHANGZhi2bin1,LIUNing1,XUWen2lai2(eofBioengineering,SouthwestJiaotongUniversity,Chengdu610031,China;eofEnvironement,SouthwestJiaotongUniversity,Chengdu610031,China)Abstract:Theintelligenthydrogelhasremarkablestimulativeresponsibility(orswellingbehavior)totinystimulusfromenvironment,suchastemperature,electricfield,magneticfield,light,pH,ionintensity,pressure,licationofintelligenthydrogels,indrugrelease,tissueengineering,photosensitivematerialwasintroduced,ds:intelligenthydrogels;LCST;stimulativeresponsibility;application　　根据水凝胶对外界刺激的响应情况,水凝胶可以分为传统水凝胶和智能水凝胶,智能水凝胶对于外界微小的物理化学刺激,如温度、电场、磁场、光、pH、离子强度、压力等能够感知并在响应过程中有显著的溶胀行为或响应性。20世纪70年代末,美国麻省理工学院的物理学家TanakaToyoichi首先发现了凝胶的体积相变现象[1],并且推导出凝胶状态方程,提出了凝胶体积相变理论,从此智能型水凝胶受到越来越多的关注。1996年Tanaka又因发现智能型水凝胶而获当年《探索杂志》新技术发现奖。由于智能型水凝胶的独特响应性,使其在药物控释载体、组织工程、活性酶的固定、调光材料方面具有良好的应用前景,其他在化学转换器、记忆元件开关、传感器、人造肌肉、化学存储器、分子分离体系等方面也开始表现良好的应用前景[2-5]。下面将简要介绍智能型水凝胶及与之密切相关的智能型大分子在高新技术领域的应用研究现状。1　在药物控释方面的应用在药物可控释放方面,研究者进行了大量的研　收稿日期:2006-12-24究工作。其中,对外界温度变化做出响应的智能给药系统多以温敏型水凝胶为药物载体。温敏型水凝胶是一种能随环境温度的变化发生可逆性的膨胀-收缩的水凝胶。温敏型水凝胶在温度高于或低于其低临界溶液温度(LCST)值时,水凝胶处于收缩或溶胀状态,在这个变化的过程中,水中溶解的物质会随水分被水凝胶吸附或释放。这种性质使它成为一种很有前途的药物控制释放材料。在有些温敏性药物缓释体系中,亲水性药物被包埋于溶胀的水凝胶之后,当环境温度低于LCST时,由于凝胶内部饱和药物和环境介质之间的渗透压差,药物能够释放到环境介质中去,表现出Fickian释放机理,其扩散速率取决于凝胶的溶胀度和蛋白质药物的扩散路径的难易程度。相反,而在另一些体系中,亲质子性药物被包埋于溶胀的水凝胶后,在环境温度高于LCST时,水凝胶发生收缩后向外排水,同时将药物排出到环境中,表现为Fickian扩散机理。Hoffman等的研究证实了当温度变化诱发凝胶收缩时,肌球素和低分子质量溶质的扩散速度发生改变。而在其他的一些温敏性药物缓释体系,在　基金项目:国家自然科学基金资助项目(50573061),四川省应用基础研究项目(03JY029-059)　作者简介:赵玉强(1983-),女,硕士生;张志斌(1958-),男,博士,教授,主要研究方向为生物应用材料的研究,通讯联系人,zzb1836@。

2007年3月赵玉强等:智能水凝胶的应用・67・当环境温度升到其LCST值以上时,水凝胶的表面会收缩形成一种薄的致密的皮层,阻止水凝胶内部的水分和药物向外释放,即水凝胶处于“关”的状态。而温度低于LCST时,皮层溶胀消失,水凝胶处于“开”的状态,内部的药物以自由扩散的形式向外恒速释放。这就是所谓的药物释放的“开-关”控制模式。对于生物可降解温敏性水凝胶药物缓释受到水凝胶降解方式以及药物在水凝胶中扩散的影响。药物均匀分散在降解水凝胶中形成的整块系统,在降解速度远小于扩散速度时,药物释放主要以扩散方式进行;而当降解速度远高于扩散速度时,释药速度主要与降解速度有关。何尚锦等[6]合成了温度及pH双重敏感水凝胶-乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸共聚物与聚乙二醇[P(NVP-AA)/PEG]半互穿网络水凝胶,并利用该凝胶为载体对抗癌药5-氟尿嘧啶(5-FU)进行包埋,分别在模拟的胃液和肠液,即SGF和SIF缓冲溶液中、37℃下进行体外释药研究。He等[7]设计了一种释药系统,包括一个具黏附功能的储药器和双层的水凝胶门。双层门由聚HEMA和聚甲基乙烯酸-g-乙烯乙二醇[P(MAA-g-EG)]分别形成的两层水凝胶层构成。通过P(MAA-g-EG)和HEMA在不同条件下溶胀速率的差异来控制双层门的开启或关闭。该系统能自动在最有效的部位,最恰当的时机释放出最适量的药物从而将药物的毒副作用降到最低。贺艳丽等[8]采用己二酸二酰肼(ADH)交联透明质酸(HA)制备载药水凝胶膜,鉴于体内HAase对HA的分解作用,因此在药物释放时还存在HA的溶蚀机制。这种水凝胶膜的优点在于,它既可以通过控制交联剂的量调节凝胶膜的缓释性能,还具有生物可降解性和良好的生物相容性,优于非降解性多聚物药物载体。但凝胶膜交联程度的提高会导致其生物相容性降低。这种由交联透明质酸衍生物制备的水凝胶膜对一些非水溶性药具有较好的缓释作用,是一种有开发前景的药物载体。白质更规整的氨基酸排列和可选择的氨基酸残基种类。中西英二报道了一系列功能性多肽凝胶。天冬氨酸以γ射线辐照交联可形成凝胶,其吸水率高达3400倍。研究者对利用微生物产生的多肽创造凝胶也进行了很多探索性工作,这些α-多肽具有不同的生物降解性。从杆状菌的菌株发酵合成的聚(γ-谷氨酸)以γ射线交联可形成透明的凝胶,且吸水率高达3500倍。这些凝胶不仅具有高吸水性,且可被体内的酶分解。另一具有吸引力的多肽凝胶是化学交联的聚(N-烷羟基-L-谷酰胺),它具有适宜的水蒸气透过性和力学强度,并可被体内酶分解。改变烷基链的长度可控制多肽链的构象,使其具有与生物体软组织类似的力学强度,即较低杨氏模量和较高的断裂强度。组织工程中理想的支架材料应当具备几个基本特性:三维多孔网络有利于细胞的生长、养分的传输及代谢产物的排放;生物相容性和可降解性好;化学表面适合细胞的黏附、增殖和分化;机械性能符合植入组织的要求[9]。水凝胶的结构与体内的大分子基组分相近,其生物相容性良好,可将其用作支架以工程化新组织。Yamada等将温敏型PNIPAM凝胶接枝到普通培养皿内壁,用此培养皿培养能耐受较高温度的细胞。由于细胞膜总是亲脂的,所以在高温(>LCST)时,细胞一直粘附在培养皿上。当细胞培养成熟后,再把培养皿冷却到约30℃,培养皿表面性质由亲脂变为亲水,细胞就会自动脱落。将脱落细胞在新培养皿上做扩大培养,成活率可以达到73%,与传统的酶洗脱法相比(成活率14%)高得多。3　用于活性酶的固定酶的固定化技术的发展给酶制剂的应用创造了有利条件。与自由酶相比,固定化酶的最显著的优点是在保证酶一定活力的前提下,具有贮存稳定性高、分离回收容易、可多次重复使用、操作连续及可控、工艺简便等一系列优点。温度敏感性水凝胶由于其在临界温度附近溶胀度显著变化的特点,使其已成为固定化酶的一种理想包埋载体[10]。张传梅等[11]等制备出了2种性能相异的载体材料,即聚丙烯酰胺/2-甲基丙烯酸羟基乙酯[P(AM-co-HEMA)]和聚N-异丙基丙烯酰胺/2-甲基丙烯酸羟基乙酯[P(NIPAM-co-HEMA)],并用其包埋α-胰凝乳蛋白酶,利用载体材料的温敏性,分别在一定温度范围内连续控制和调节2种固定化酶2　在组织工程方面的应用组织工程是一门新兴交叉学科,涉及医学、生物学、材料学等领域。生物体内许多组织具有水凝胶结构,生物体组织由细胞和细胞外基质组成,而细胞外基质成分蛋白质、多糖等构建成类水凝胶结构。目前被研究者广泛关注的一类生物高分子凝胶是多肽凝胶,合成多肽水凝胶的优势在于多肽具有比蛋

・68・现代化工第27卷第3期连续催化8次后,发现固定化酶活力并没有明显下降。这种温度敏感型水凝胶固定酶的方法可以避免对酶的活力造成伤害,并且还提高了酶的稳定性和重复使用率。卓仁禧等用PNIPAM固定了嗜热菌蛋白酶,测定了固定化酶与自由酶的活力,发现利用温度高于LCST时PNIPAM在底物溶液中沉淀,通过离心使固定化酶与底物和产物分离,整个过程酶的活力基本上不损失。这种温度敏感型水凝胶固定酶的方法可以避免对酶的活力造成伤害,并且还提高了酶的稳定性。5　在其他方面的应用除了上面介绍的应用之外,智能水凝胶在其他方面也表现出了较好的应用前景。Miyata等独具匠心地开创了一种抗原-抗体敏感性水凝胶。Monji等[13]将单克隆抗体连接于具有LCST性质的聚合物上应用于膜形式的免疫分析。金曼蓉等[14]以PNIPA凝胶相变特征为基础的凝胶萃取过程对牛血清蛋白和蓝葡萄糖溶液的浓缩试验表明,凝胶萃取对于浓缩和制备贵重生化制品是很有效的。凝胶萃取对于浓度很低的贵重蛋白质和高级生化药物的小批量制备和生化检测十分有效而方便,特别是分离条件温和,因而尤其有利于保持被处理药物的生物活性。华盛顿大学的Hoffman教授所领导的实验室以智能型水凝胶为分离材料,实现了大豆蛋白的高效低成本工业化分离。几家日本公司也已经着手开发将NIPAM与PAA共聚而成的水凝胶应用在水处理方面。吉田亮等[15]开发了响应内源刺激的凝胶。他们将典型的振荡反应———Belousov2habotinsky(BZ)反应催化剂钌以三(2,2′-双吡啶)钌[即Ru(bpy)3]的乙烯基取代衍生物形式引入到温敏性PNIPAAm凝胶中制成了自振荡凝胶。通过钌的还原态与氧化态的周期变化,使凝胶在等温条件下出现交替溶胀(氧化态)和收缩(还原态)。此系统可望用于微驱动元件、微泵及与细胞循环或人生物律动同步的系统。在基因治疗领域,Koten等[16]利用右旋糖酐基水凝胶作为重组人白细胞介素2(recombinanthumaninterleukin2,rhIL-2)的载体用于免疫疗法的动物实验获得成功;Bos等[17]将包裹IL-2的右旋糖酐基微凝胶用于癌症治疗,提示该微胶囊可携带药物进入细胞,促进癌细胞坏死。这些研究表明,右旋糖酐基微凝胶作为一种新型的药物控释载体,比传统药物载体有着独特的优势,其研究和应用前景广阔。水凝胶还可制成治疗创伤的敷料(无纺纱布)和各种软膏基质、牙用制剂,它们均具载送药物和控释药物的能力。此外水凝胶也用于角膜镜、吸水纸巾、电泳胶、软组织填充物等。4　在调光材料方面的应用光响应高分子凝胶作为高分子凝胶中的一类,也是近年来光感应高分子材料中的又一新兴分支,是一类在光作用下能迅速发生化学或物理变化而作出响应的智能型高分子材料。通常情况下,光响应高分子凝胶是由于光辐射(光刺激)而发生体积相转变。由于光源安全、清洁、易于使用、易于控制,因此与其他环境响应性高分子凝胶相比,光响应凝胶在工业领域具有广阔前景。渡边晴男利用环境温度随季节变化开发出舒适性节能水凝胶型调光玻璃。此水凝胶由含有疏水基的水溶性高分子、两亲水性分子和氯化钠水溶液组成。低温时,水溶两亲性分子以分子水平溶解于水中形成各向同性水溶液,呈无色透明状态;而高温下水溶性高分子和两亲性分子疏水基的疏水相互作用加强,使分子内和分子间形成的交联网络凝胶内存在水分子凝聚区和自由水区,其堆砌密度的差异导致折光率变化使光产生散射,材料转变成白浊遮光状态。在3mm玻璃夹层中填充015mm凝胶制得的灵巧窗试验装置,其凝胶浊点28℃。当温度上升至32℃呈现白浊遮光状态,其遮光起始温度可调,耐久性已经受耐紫外线和耐热性考核[12]。这种玻璃现已进入实际应用阶段。Salehpoor等以双丙烯酰胺为交联剂,将丙烯酸、丙烯酸钠以及2-丙烯酰胺-2-异丁基磺酸共聚得到对外加电场敏感的水凝胶,利用该凝胶的智能性可以加工制作参数可调控的光学镜片。他们将此凝胶加工成上下底面均为平面的圆柱体,在外加电场下凝胶体的上表面凸出或凹陷,凸出或凹陷的程度取决于外加电场的强度。很显然通过外加电场可以调节这一材料的焦距等基本光学参数。这样就使得其有可能在某些特殊场合获得应用。6　结语智能型水凝胶是在聚合物学科中发展很快,并有良好应用前景的领域。从近些年高分子凝胶发展趋势看,水凝胶在生物、医药领域的应用研究呈上升趋势,这反过来推动着人们对其组成、制备方法、溶

2007年3月赵玉强等:智能水凝胶的应用[J].应用化学,2002,19(8):742-745.・69・胀性能、环境刺激敏感和响应性能等进一步研究,尤其是由合成聚合物与天然蛋白或多糖通过接枝或互穿网络制作的水凝胶引起研究人员的极大兴趣。当前智能水凝胶的研究热点有以下几个方面:①接枝及互穿网络型高分子凝胶的研究;②光响应高分子水凝胶的开发研究;③以PNIPAM为代表的一类智能水凝胶性能的研究;④pH敏感性水凝胶在给药系统的研究;⑤提高智能型水凝胶的响应性,制备快速响应性智能水凝胶。随着智能水凝胶基础理论研究方面的日益加深,智能水凝胶将在生物医学领域有更广阔的应用前景。参考文献[1]ularofpolymergels[J].PhysRevLett,1978,40:820.[2]lleddrugdeliverysystems[J].Chemistry&Indus2try,1990,15:482.[3]张志斌,唐昌伟,等.生物医用智能高分子材料刺激响应性研究[J].生物医学工程学杂志,2004,21(5):852-855.[4]王守玉,赵菁,曹绪芝.智能型凝胶及应用[J].石家庄职业技术[7]HeHongyan,CaoXia,ofanovelhydrogel2basedintelli2gentsystemforcontrolleddrugrelease[J].JournalofControlledRe2lease,2004,95(3):391-402.[8]贺艳丽,陈建英,刘杰,等.交联透明质酸衍生物制备的水凝胶膜体外药物释放研究[J].中国药学杂志,2006(12):931-934.[9]ldsintissueengineeringboneandcartilage[J].Biomaterials,2000,21:2539.[10]李伟,孙建中,周其云.适用于酶包埋的高分子载体材料研究进展[J].功能高分子学报,2001(3):365-369.[11]张传梅,付建伟,庄银凤,等.温敏性水凝胶作为固定化酶载体的研究[J].河南科学,2006(5):683-686.[12]ChenLi,JianPinggong,hermosensitiveIPNhydrogelhavingaphasetransitionwithoutvolumechange[J].MoacromolecularRapidCommunications,2002,23:171.[13]ationofathermally2reversiblepolymer2antibodyconju2gateinanovelmembrane2basedimmunoassay[J].BiochemBiophysBesComm,1990,172(2):652.[14]金曼蓉,吴长发.聚N-烷基丙烯酰胺类凝胶及其温敏特性[J].高分子通报,1995(6):321-325.[15]吉田亮,高桥利和,等.自律振动√

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