肺癌组织UCHL1高表达与不良预后相关

·1366·

中国免疫学杂志2022年第38卷

doi：10.3969/.1000-484X.2022.11.015

肺癌组织UCHL1高表达与不良预后相关

①

阿布都色麦尔·热依木

中图分类号

［摘

R734.2

戴京京

②③

邢应如

②④

A

周武碧

⑤

（安徽理工大学医学院，淮南232001）

1000-484X（2022）11-1366-07文献标志码文章编号

要］目的：探讨泛素C末端水解酶L1（UCHL1）在肺癌组织中的表达及其与预后的关系。方法：Oncomine数据库

筛选UCHL1基因在肺癌中的表达；STRING数据库构建UCHL1互作网络并进行富集分析；GEPIA数据库和免疫组化分析肺癌

及癌旁组织UCHL1蛋白的表达；KaplanMeier-Plotter分析UCHL1和相关蛋白与患者总生存率（OS）的关系；χ

2

检验分析UCHL1

表达与肺癌患者临床特征的相关性；Cox回归模型预测肺癌患者OS的危险因子。结果：Oncomine数据库研究表明UCHL1在肺

癌中显著性上调；STRING数据库筛选出与UCHL1互作得分前10的蛋白；UCHL1及相关蛋白主要富集于蛋白去泛素化、宿主

细胞成分、泛素蛋白连接酶结合和泛素介导的蛋白质水解通路；UCHL1及相关蛋白（UCHL3、SNCA）在肺癌中存在差异表达；

UCHL1低表达患者的OS明显增高，SNCA低表达患者的OS降低；UCHL1表达与患者性别和病理分期显著相关；UCHL1表达

患者治疗以及判断预后的分子靶点。

［关键词］UCHL1；肺癌；总生存率；生物信息学

和N分期是肺癌患者OS的独立危险因素。结论：UCHL1在肺癌组织中表达上调并与肺癌患者不良预后相关，有可能成为肺癌

HighexpressionofUCHL1isassociatedwithpoorprognosisinlungcancer

ABDUSEMERReyimu，DAIJingjing，XINGYingru，lCollege，AnhuiUniversityofScience

andTechnology，Huainan232001，China

s：OncominedatabasewasusedtoscreentheexpressionofUCHL1geneinlungcancer；STRINGdata‐

nohistochemistry；KaplanMeier-PlotterwasusedtoanalyzetherelationshipbetweenUCHL1andrelatedproteinsandoverallsurvival

rate（OS）；ThecorrelationbetweenUCHL1expressionandclinicalfeaturesoflungcancerpatientswasanalyzedbyχ

2

test；Cox

UCHL1anditsrelatedproteinsaremainlyenrichedinproteindeubiquitination，hostcellcomponents，ubiquitinligasebindingand

［Abstract］Objective：ToinvestigatetheexpressionofubiquitinC-terminalhydrolaseL1（UCHL1）inlungcanceranditsrela‐

basewasusedtoconstructUCHL1interactionnetwork；TheexpressionofUCHL1proteinwasanalyzedbygepiadatabaseandimmu‐

regress：OncominedatabaseshowedthatUCHL1

wassignificantlyup-regulatedinlungcancer；Thetop10proteinswithUCHL1interactionscorewerescreenedfromstringdatabase；

ubiquitinmediatedproteolysispathway；UCHL1andrelatedproteins（UCHL3，SNCA）weredifferentiallyexpressedinlungcancer；

TheOSrateofpatientswithlowexpressionofUCHL1wassignificantlyhigherthanthatofpatientswithlowexpressionofSNCA；The

sion：TheexpressionofUCHL1isup-regulatedinlungcancertissuesand

isassociatedwithpoorprognosisoflungcancerpatients，whichmaybecomeamoleculartargetfortreatmentandprognosisoflung

cancerpatients.

［Keywords］UCHL1；Lungcancer；Overallsurvivalrate；Bioinformatics

expressionofUCHL1wassignificantlycorrelatedwithgenderandpathologicalstage；UCHL1expressionandNstagewereindepen‐

肺癌是世界范围内的恶性肿瘤之一，主要分为

①本文为淮南市科技基金项目（2018A367，2017A0592）；安徽理工

大学2021研究生创新基金项目（2021CX2128）。

。

②通信作者，E-mail：daijignjinghayy@；E-mail：austxingyr@

③南京医科大学附属淮安第一医院医学检验中心，淮安223300。

科，淮南232035。

小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其发病率和病死率

高，严重威胁人类健康

［1］

。随着医疗技术的发展，肺

癌的诊治取得进步。尽管如此，肺癌患者的平均生

存率仍然很低（20%），五年生存率低于15％，且大

多数肺癌患者在中晚期得到确诊

［2-3］

。目前，正在研

究基于靶基因的细胞水平个体化治疗，有望改善肺

癌患者预后

［4-5］

。因此，充分阐明肺癌的分子机制具

有重要意义。

泛素化和去泛素化是最通用的翻译后修饰，参

与多种生物学过程，例如细胞生长，分化，转录调控

④安徽理工大学附属肿瘤医院，淮南东方医院集团肿瘤医院检验

⑤南京医科大学附属淮安第一医院病理科，淮安223300。

究，E-mail：abdsme@。

作者简介：阿布都色麦尔·热依木，男，硕士，主要从事肿瘤学课题研

阿布都色麦尔·热依木等肺癌组织UCHL1高表达与不良预后相关第11期

·1367·

和致癌作用。去泛素化作用由去泛素化酶介导，去

泛素化酶已成为与癌症相关的许多途径的重要调

节剂。它们可以调节关键致癌蛋白或依赖泛素的

致癌信号传导级联的稳定性

［6］

。泛素C末端水解酶

L1（UCHL1）是去泛素酶UCH亚组的成员，主要在正

常组织的脑，睾丸，卵巢和胎盘中表达，其在包括肺

癌在内的多种癌症中高表达

［7-8］

。与正常肺组织相

比，UCHL1在肺癌中异常表达。此外，UCHL1的表

达与癌症的病理阶段密切相关

［9］

。另外，有体内实

验证据表明，UCHL1转基因小鼠具有明显的易发表

型，并伴有肺部肿瘤的发展

［10］

。因此，以上数据表

明UCHL1在肺癌的发生发展中具有重要致癌作用。

然而，其具体的致癌机制仍然未知。本研究首先采

用生物信息方法分析UCHL1基因在肺癌中的表达、

相关生物学功能及其与患者生存期的关系，然后采

用免疫组织化学法检测40例肺癌组织样本，对生物

信息分析结果进行验证。

1.6

GEPIA数据库中，以UCHL1为目标基因，癌症类型

正常组织表达数据进行可视化分析。

1.7免疫组织化学

GEPIA数据库分析UCHL1在肺癌中的表达

选择LUAD（肺腺癌）和LUSC（肺鳞癌），匹配TCGA

采集2016年至2018年间来

自南京医科大学淮安市第一人民医院的肺癌组织

标本40份，癌旁组织标本15份。病理组织标本连

续切片，脱蜡，乙醇水化，抗原在热柠檬酸缓冲液中

修复，4℃密封于1∶400稀释度的抗UCHL1一抗（Cat：

#13179，CellSignalingtechnology）中过夜，用HRP标

记的二抗（Cat：KGAA35，凯基生物）密封，DAB染

色，苏木精复染，中性胶密封。

1.8UCHL1蛋白表达结果判断根据染色强度评

分：0分（无染色），1分（浅棕色），2分（棕色）和3分

（深棕色）。根据阳性染色占比评分：0分（0%~5%

阳性率），1分（6%~25%阳性率），2分（26%~50%阳

性率），3分（51%~75%阳性率），4分（76%~100%阳

性率）。染色强度评分与染色占比结果乘积：0分为

（−），1~4分为（+），5~8分为（++），9~12分为（+++）。

1.9分组方法根据TCGA数据库中肺癌患者组

1

1.1

材料与方法

通过Oncomine数据库检索目标基因条件设

定：①“分析类型：癌症vs正常分析”；②“癌症类型：

肺癌”；③“样品类型：组织标本”；④“数据类型：

mRNA”；⑤“设定条件：过度表达”；⑥“临界值（P<

0.05，foldchange>2）”。

1.2UCHL1表达谱数据提取Oncomine数据库数

织UCHL1表达值中位数，将患者分为高表达组和低

表达组。肺癌患者中，≥60岁为高年龄组，<60岁为

低年龄组。分期依据为国际抗癌联盟（UICC）第8版

TNM分期系统。

1.10统计学分析采用SPSS17.0软件进行统计

据提取条件为：①“基因：UCHL1”；②“分析类型：癌

症vs正常分析”；③“癌症类型：肺癌”；④“数据类

型：mRNA”；⑤“临界值（P<0.05，foldchange>2）”。

1.3UCHL1蛋白互作网络构建采用STRING数

据库构建UCHL1蛋白互作网络，UCHL1蛋白互作

网络的置信水平>0.4，以文本挖掘、实验、数据库、

共表达、邻域、基因融合作为蛋白互作来源，聚类法

采用Kmeans聚类，集群数量为3。

1.4

Profiler是一个支持GO和KEGG富集且支持分析结

果可视化的R软件包。本研究使用ClusterProfiler软

富集分析。P<0.05被划定为显著富集截止标准。

1.5

Meier-Plotter数据库对肺癌患者UCHL1高低表达组

与生存预后的相关性进行分析，条件设定：①“基

癌”；③“分类截点：自动选择最佳截断值”；④“生存

指标：OS”。

KaplanMeier-Plotter生存分析采用Kaplan

件包对UCHL相关互作蛋白进行GO和KEGG路径

UCHL相关互作蛋白功能富集分析Cluster‐

分析。采用卡方检验分析UCHL1表达与临床特征

的关系。采用Cox比例风险回归模型，对总生存时

间进行单因素和多因素分析，P<0.05表示差异具有

显著性。使用ClusterProfiler软件包对UCHL1及相

关互作蛋白进行GO（GeneOntology）和KEGG（Kyoto

P<0.05被划定为显著富集截止标准。

EncyclopediaofGenesandGenomes）路径富集分析，

2

2.1

结果

筛选目标基因靶基因选择：根据本次筛选

条件，在Oncomine数据库中筛选出差异表达基因，

根据中位秩次排序，剔除已报道过的基因，筛选出

0.001（图1）。

2.2

果

UCHL1基因。UCHL1基因中位秩次为993.5，P<

UCHL1在常见肿瘤类型及肺癌中的表达结

因：UCHL1”；②“癌症类型：肺癌或肺腺癌或肺鳞

UCHL1在各种肿瘤和正常组织中表达的相关研究。

其中52项研究显示UCHL1在肿瘤组织呈现差异性

表达，23项研究表明UCHL1高表达于肿瘤组织。

7项研究表明，UCHL1在肺癌组织中表达与正常组

图2A所示，Oncomine数据库中包含359项有关

·1368·

中国免疫学杂志2022年第38卷

织相比，差异具有统计学意义（P<0.001，图2B）。

432个样本及包括小细胞肺癌、肺类癌、鳞状细胞肺

癌和肺腺癌，对癌症与正常组织的UCHL1表达水平

SciUSA”和“PLoSOne”上。

2.3

STRING数据库建立了蛋白质互作网络（PPI），筛选

UCHL1基因PPI网络构建与功能富集利用

2.4UCHL1及相关互作蛋白在肺癌和正常肺组织

在GEPIA数据库中对UCHL1及相关互中的表达

作蛋白（COPS5、PARK2、TP53、UBC、UCHL3、HSPA8、

SNCA、UBB、RPS27A、UBA52）在肺腺癌及肺鳞癌中

的表达数据进行分析。其中，UCHL1、UCHL3和

进行了对比分析。其文章发表在“ProcNatlAcad

出与UCHL1蛋白密切相关的10个蛋白（COPS5、

PARK2、TP53、UBC、UCHL3、HSPA8、SNCA、UBB、

RPS27A、UBA52），互作关系edge=48，局部聚类系数

为0.917，蛋白质互作网络富集P值为0.0136，采用

Kmeans聚类分析将PPI网络基因分为3个模块，见

图3A。UCHL1互作蛋白相关信号通路主要富集于

泛素介导的蛋白质水解通路，见图3B。UCHL1互作

蛋白生物学功能富集显著，生物学过程（BP）主要富

集于蛋白去泛素化、蛋白质小分子修饰，细胞成分

（CC）主要富集于宿主细胞成分，分子功能（MF）主

要富集于泛素结合、巯基依赖泛素特异性蛋白酶活

性，见图3C。

图2

Note：ressionofUCHL1invarioustumortissues（redfor

cantdifferencesintheexpressionofUCHL1betweenlungcancer

andadjacenttissues（P<0.001）.

highexpression，blueforlowexpression）；eresignifi‐

UCHL1基因在Oncomine数据库肿瘤研究中的表达

情况

ExpressionofUCHL1geneinOncominedatabaseFig.2

Note：workclusteranalysisofproteinsinteractingwith

UCHL1（module1inred，module2ingreenandmodule3in

actingwithUCHL1；ysisofsignalpathwayofproteins

Note：Grayindicatesthatnodataisdetected；Redforhighexpression.

blue）；alysisofthesignalpathwayofproteinsinter‐

interactingwithUCHL1.

图1Oncomine数据库中筛选出基因UCHL1（中位秩次

993.5）

图3

UCHL1wasscreenedfromOncominedatabase

（MedianRank993.5）

UCHL1蛋白互作网络以及相关通路分析

AnalysisofUCHL1proteininteractionnetwork

andrelatedpathways

Fig.1

Fig.3

阿布都色麦尔·热依木等肺癌组织UCHL1高表达与不良预后相关第11期

·1369·

SNCA在肺癌与正常肺组织中存在差异表达。在肺

腺癌（LUAD，n=483）及肺鳞癌（LUSC，n=486）中

UCHL1表达明显高于正常肺组织（P<0.05），见

图4A。UCHL3在肺鳞癌（LUSC，n=486）中的表达明

显高于正常肺组织（P<0.05），见图4B。SNCA在肺

腺癌（LUAD，n=483）中的表达明显低于正常肺组织

（P<0.05），见图4C。

2.5UCHL1及相关互作蛋白在肺癌中的表达与预

后分析利用KaplanMeier-Plotter数据库分析了

UCHL1及相关互作基因（UCHL3、SNCA）表达与肺

癌患者预后的关系。UCHL1低表达组肺癌患者的

总生存率（图5A）明显高于UCHL1高表达患者（P<

0.001）。UCHL3在肺鳞癌患者中的表达水平对总

生存率无影响（P>0.05）。SNCA高表达肺腺癌患者

的总生存率（图5C）高于SNCA低表达患者（P=

0.05）。

2.6UCHL1在肺癌组织中的表达为验证UCHL1

蛋白在肺癌组织中的表达，对肺癌（40例）及癌旁正

常肺组织（15例）进行免疫组化染色分析，发现正常

肺组织中UCHL1表达水平极低或不表达，而在肺癌

组织中高表达，见图6。肺癌组织UCHL1阳性率及

强阳性率均高于正常肺组织，差异具有统计学意义

（P<0.05），见表1。

2.7肺癌UCHL1表达与临床特征的关系在

TCGA数据库整理出肺癌患者数据，χ

2

检验分析

UCHL1表达与肺癌患者性别、年龄、T、N、M分期以

及病理分期等临床特征的相关性。肺癌患者

UCHL1的表达与性别（P=0.036）和病理分期（P=

0.028）具有显著性差异，男性肺癌患者UCHL1表达

较高，但UCHL1表达与年龄、T、N、M分期无明显相

关性（P>0.05，表2）。

2.8肺癌患者总生存率的单因素和多因素分析

采用Cox回归模型分析各病理因素对肺癌患者生存

率的影响。单因素分析显示UCHL1的表达、T、N、M

分期以及病理分期是影响肺癌患者总生存率的因

素，多因素分析显示UCHL1表达和N分期是肺癌患

者总生存率的独立危险因素，见表3。

Note：ectofUCHL1expressionontheoverallsurvivalrateof

sionontheoverallsurvivalrateofpatientswithlungsquamous

allsurvivalrateofpatientswithlungadenocarcinoma（P=0.05）.

lungcancerpatients（P<0.001）；ectofUCHL3expres‐

cellcarcinoma（P>0.05）；ofSNCAexpressiononover‐

图5KaplanMeier-Plotter数据库分析肺癌患者UCHL1

及相关互作蛋白的表达与预后的关系

KaplanMeier-Plotterdatabaseanalysisofcorrela⁃

tionbetweenUCHL1andrelatedgeneexpression

andprognosisinlungcancerpatients

Fig.5

Note：Brownparticlesrepresentpositiveresults.

图6免疫组织化学方法检测肺癌组织中UCHL1的表达

Immunohistochemicalmethodfordetectionof

UCHL1expressioninlungcancer

Fig.6

Note：ressionofUCHL1inlungadenocarcinomaandsqua‐

mouscellcarcinomawassignificantlyhigherthanthatinnormal

mouscellcarcinomawassignificantlyhigherthanthatinnormal

nificantlydifferentfromthatinnormaltissues（*.P<0.05）.

tissues（*.P<0.05）；ressionofUCHL3inlungsqua‐

tissues（*.P<0.05）；lungadenocarcinomawassig‐

表1UCHL1蛋白在肺癌及正常肺组织中的表达

ExpressionofUCHL1proteininlungcancerand

normallungtissues

UCHL1

PositiveStrongpositive

rate/%rate/%

97.5

20.0

<0.001

32.135

87.5

6.7

<0.001

31.524

Tab.1

Groups

Lungcancer

Normaltissue

（n=15）

χ

2

P

（n=40）

−

1

12

+

4

2

++

7

1

+++

28

0

图4GEPIA数据库中UCHL1及相关互作蛋白在不同肺癌

与正常肺组织间的表达差异

ExpressionsofUCHL1andrelatedproteinsin

differentlungcancertissuesandnormallung

tissuesinGEPIAdatabase

Fig.4

·1370·

中国免疫学杂志2022年第38卷

表2UCHL1蛋白表达与肺癌患者临床病理特征的关系

RelationshipbetweenexpressionofUCHL1proteinandclinicopathologicalfeaturesoflungcancer

Clinicalfeatures

Gender

Male

Numberofcases/n

101

103

51

Lowexpression

43

59

23

79

91

11

68

34

97

5

UCHL1expression/n

Highexpression

58

44

28

74

83

19

55

47

90

12

67

35

χ

2

4.412

P

0.036

Tab.2

Age/years

Female

<60

0.6540.419

Tstage

≥60153

174

30

T1~2

T3~4

N0

2.5010.114

Nstage

Mstage

N1-3

M0

M1

123

81

3.4600.063

187

17

3.1440.076

Pathologicalstage

Ⅲ~Ⅳ

Ⅰ~Ⅱ148

56

81

21

4.8240.028

表3TCGA肺癌数据集肺癌患者OS影响因素的Cox回归模型

CoxregressionmodelforinfluencingfactorsofOSrateoflungcancerpatientsinTCGAlungcancerdataset

Groups

β

−1.235

−0.145

0.085

−0.863

−1.048

−0.763

−1.053

HR

Univariateanalysis

95%CI

P

0.000

0.504

0.737

0.001

0.000

0.020

0.000

β

−1.084

0.059

−0.250

−0.417

−0.636

−0.018

−0.404

HR

Multivariateanalysis

95%CI

P

0.000

0.798

0.350

0.160

0.023

0.963

0.213

Tab.3

HighexpressionvsLowexpression

MalevsFemale

<60vs≥60

Tl~T2vsT3~T4

N0vsN1~N3

M0vsM1

Mstage

Nstage

Tstage

Age/year

Gender

UCHL1

0.291

0.865

1.089

0.422

0.351

0.466

0.349

0.184~0.459

0.565~1.324

0.663~1.789

0.252~0.706

0.226~0.543

0.245~0.887

0.225~0.540

0.338

1.061

0.779

0.659

0.529

0.982

0.668

0.210~0.544

0.676~1.664

0.461~1.316

0.369~1.179

0.306~0.916

0.461~2.092

0.354~1.261

Pathologicalstage

Ⅰ~ⅡvsⅢ~Ⅳ

3讨论

UCHL1是一种富含223个氨基酸的神经元蛋

池，赋予UCHL1调节许多依赖泛素的细胞过程的能

力

［14］

。尽管其确切的生理功能尚不清楚，但越来越

多的证据表明UCHL1与人类恶性肿瘤的进展有关。

目前，UCHL1在肿瘤发病机制中的具体作用尚不清

楚。据报道，UCHL1在一些肿瘤组织和癌细胞系中

表达上调，并被认为在许多癌症的发展过程中发挥

癌基因作用，包括淋巴瘤、结直肠癌和非小细胞肺

癌

［15-17］

。然而，一些研究表明UCHL1在鼻咽癌和乳

白

［11］

。UCHL1的功能最为人所知的是其脱氮酶

（DUB）活性，它催化泛素（Ub）的C端酯和酰胺水解

生成单体Ub

［12］

。除了DUB活性外，UCHL1还被认

为具有二聚依赖的E3泛素蛋白连接酶活性和/或在

体内稳定Ub单体方面有作用

［13］

。作为DUB，

UCHL1促进Ub循环，因此可以调节可用Ub的细胞

阿布都色麦尔·热依木等肺癌组织UCHL1高表达与不良预后相关第11期

·1371·

腺癌的发病机制中是一种肿瘤抑制因子

［18-19］

。尽管

关于UCHL1在肿瘤发生中的确切作用存在争议，但

以上研究表明UCHL1是肿瘤形成和发展的重要调

节因子。因此，阐明UCHL1在肺癌中的作用可能会

帮助人们更好地了解肺癌的分子发病机制，并促进

肺癌治疗和诊断工具的开发。

尽管有UCHL1在肺癌细胞系细胞功能上的相

关报道，由于其实验样本类型和实验方法上的差

别，需要进一步验证研究的可靠性以及可重复性。

然而，关于UCHL1表达水平对肺癌患者预后的影响

还没有强有力的证据。基于本项研究，采用Onco‐

mine数据库初步筛选肺癌组织中的差异表达基因，

涉及的数据涵盖了TCGA数据库、GEO数据库中的

基因数据集，为新的肿瘤分子标志物的探索提供数

据基础。在此数据库中，根据自己的需要设置过滤

和挖掘数据的条件。在Oncomine数据库分析筛选

出的UCHL1基因在常见肿瘤中的表达情况，结果显

示UCHL1在52项肿瘤研究中的表达差异具有统计

学意义，23项肿瘤研究中发现UCHL1表达上调。在

肺癌表达组研究中，与正常肺组织相比，肺癌组织

中UCHL1表达上调。为了消除个体差异引起的抽

样误差，课题组在GEPIA数据库中进行了大量的验

证。在GEPIA数据库以及免疫组化实验中分析发

现，UCHL1在肺癌中均显高表达，与正常组织相比

差异具有统计学意义。这些研究提示UCHL1可能

在肺癌中起癌基因作用，可能与肺癌的临床特点和

生存预后有关。有趣的是，在UCHL1互作蛋白的研

究中发现，UCHL3在肺鳞癌中高表达、SNCA在肺腺

癌低表达，而SNCA高表达肺腺癌患者预后较好，说

明SNCA可能是肿瘤抑制基因。与UCHL1相关的

信号通路大多集中在蛋白去泛素上，表明UCHL1参

与了关键致癌蛋白或泛素依赖的致癌信号级联调

节，可能成为抑制肿瘤有丝分裂症状的重要靶点。

Kaplan-MeierPlotter在线分析数据库为影响患

女性，提示肺癌患者中UCHL1的表达可能存在性别

差异，其高表达患者恶性程度更高。上述研究提示

UCHL1可能在肺癌的发生发展中起重要作用，并影

的参考。

UCHL1在肺癌中高表达，并预测其高表达为肺癌患

者低生存率的危险因子，提示UCHL1基因可能作为

肺癌恶性程度的预测指标以及治疗干预的靶点。

总之，本研究结合公共数据库分析发现，

响患者的预后，为探索肺癌的分子机制提供了一定

参考文献：

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者生存的因素与患者的预后提供可靠的相关性分

析。结果表明，UCHL1的表达水平与肺癌患者的预

后显著相关，UCHL1的高表达导致患者生存时间缩

短，即UCHL1的表达水平与肺癌患者的OS呈负

相关。

在TCGA数据库整理出的肺癌患者临床数据分

析表明，UCHL1的表达与性别（P=0.036）和病理分

期（P=0.028）显著相关，而与年龄、T、N、M分期无关

（P>0.05）。以上结果提示UCHL1表达与性别和疾

病严重程度有关，UCHL1在男性患者中的表达高于

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（编辑陈阳）

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