基于数据挖掘分析BTK基因在NSCLC中的表达及临床意义

2021

年

4

月

牡丹江医学院学报

Journal

of

MuDanJiang

Medical

Lniversity

Apr.

2021

第

42

卷

第

2

期

Vol.

42

No.2

2021

-

15

-

基于数据挖掘分析

BTK

基因在

NSCLC

中的表达及临床意义

卜文超

，

郭

虹^

，

陈世新

1

,曾宪智

1

，

汤挺兵

1

,

关云茜

1

(

丽水学院

1

.

医学与健康学院

;2

.

炎症相关疾病研究所

，

浙江丽水

323000)

摘要

：

目的

利用多个在线数据库分析

BTK

在非小细胞癌

(

non-small

cell

lung

cancer,NSCLC

)

中的表达及临床意义

。

方法

利用

Oncomine

、

GEPIA

等在线数据库分析

BTK

基因在

NSCLC

中表达水平

；

Kaplan-Meier

Plotter

数据库分析

BTK

基因

表达水平与

NSCLC

患者生存之间的关系

。

结果

(

l)Oncomine

数据库共检索到

362

项

BTK

基因在不同类型肿瘤中

mRNA

的

表达情况

，

有

4

项

BTK

表达水平升高

,13

项降低

；

(2)

对

NSCLC

中处于临界值内的

3

项研究进行二次分析后发现

BTK

基因在

NSCLC

中呈低表达

(

P<0.05)

；

(3)GEPIA

数据库分析可知

，

BTK

在非小细胞肺癌亚型中呈低表达

(

P<0.05)

；

(4)Kaplan-Meier

Plotter

数据库分析得出

，

BTK

基因在

NSCLC

中高表达组的

OS

高于其低表达组的

0S(P

<0.05)

，

进一步亚组分析提示

,

肺腺癌

(LLAD)

高表达组

OS

高于低表达组

(

P<0.05)

，

肺鳞状细胞癌

(

LLSC)

中高表达组

OS

与低表达组

OS

相比差异无显著性

(

P>

0.05)

。

结论

基于高通量数据库

，

提出

BTK

基因在

NSCLC

中低表达

，

且与

NSCLC

预后有关

,BTK

可能是

NSCLC

潜在的治疗

靶点和预后的标志物

。

关键词

：

数据挖掘

；

BTK

基因

；

NSCLC

中图分类号：

R3

文献标识码

：

A

文章编号

:

1001-7550

(

2021

)

02-0015-05

Analysis

of

the

expression

and

clinical

significance

of

BTK

gene

in

NSCLC

based

on

data

mining

BL

Wen-chao

et

al

(

School

of

Medicine

and

Health

，

Lishui

University

，

Lishui

323000

，

China

)

Abstract

:

Objective

To

analyze

the

expression

and

clinical

significance

of

BTK

in

non-small

cell

lung

cancer

(

NSCLC

)

u

­

sing

multiple

online

databases.

Methods

Online

databases

such

as

Oncomine

and

GEPIA

were

used

to

analyze

the

expression

level

of

BTK

gene

in

-Meier

Plotter

database

was

used

to

analyze

the

relationship

between

BTK

gene

expression

level

and

the

survival

of

NSCLC

patients.

Results

(1)

362

BTK

expressions

in

different

tumors

were

retrieved

from

the

Oncomine

database

，

4

BTK

expression

levels

increased

，

13

decreased

；

(

2)

3

studies

in

NSCLC

within

the

critical

value

after

a

second

analysis

，

it

was

found

that

the

BTK

was

low

expression

in

NSCLC

(

P

<0.05)

；

(

3)

GEPIA

database

analysis

showed

that

BTK

was

low

in

non-small

cell

lung

cancer

subtypes(

P

<0.05)

；

(

4)

Kaplan

-Meier

Plotter

database

analysis

showed

that

the

OS

of

the

BTK

gene

high

expression

group

in

NSCLC

was

higher

than

that

of

the

low

expression

group(

P

<0.05)

.Further

subgroup

analysis

suggested

that

the

OS

of

the

Lung

adenocarcinoma

(

LUAD)

high

expression

group

Higher

expression

group

(

P

<0.05)

, lung

squamous

cell

carcinoma

(

Lung

squamous

cell

carcinoma

,

LUSC

)

high

expression

group

OS

and

low

expression

group

OS

had

no

significant

difference

(

P>0.05

).

Conclusion

Based

on

the

high

-throughput

database

，

it

is

proposed

that

BTK

gene

is

a

low

expression

in

NSCLC

and

is

related

to

the

prognosis

of

may

be

a

potential

therapeutic

target

and

prognostic

marker

of

NSCLC.

Key

words

:

non-small

cell

lung

cancer

；

BTK

gene

；

data

mining

根据最新研究显示

，

肺癌是常见的恶性肿瘤

,

肺

差

。

布鲁顿酪氨酸激酶

(

bruton

tyrosine

kinase

,

BTK)

是一种非受体激酶

，

属于

TEC

家族酪氨酸激

癌在中国男性中发病率居恶性肿瘤的首位

，

女性肺

癌患者发病率仅次于乳腺癌患者

［

1

］

。

根据其临床

病理组织学分型可分为小细胞肺癌

(

small

cell

lung

cancer,SCLC)

和非小细胞癌

(

NSCLC)

。

NSCLC

约

酶

。

近年来研究显示

BTK

表达异常与多种肿瘤的

发生发展密切相关

,BTK

在致癌信号中起着至关重

要的作用

。

BTK

对于许多

B

细胞恶性肿瘤中白血

病细胞增殖和存活至关重要⑷

。

BTK

在几种乳腺

癌细胞系和肿瘤中表达

，

过表达的

BTK

抑制阿霉素

占肺癌患者总数的

85%

,5

年的生存率仅为

15%

⑵

,

且

NSCLC

患者在疾病的晚期还会出现明显症状

［

3

］

。

尽管最近化疗有所进展

，

但

NSCLC

的治疗效果极

诱导的乳腺癌细胞凋亡

［

5

］

。

BTK

在多种前列腺癌

基金项目

：

国家自然基金面上项目

(

81970157

)

作者简介

：

卜文超

(

1992-),

男

，

硕士

，

助理实验师

，

研究方向

：

中药抗肝纤维化和生物信息学大数据分析

。

通讯作者

：

郭虹

，

E-mail

：

1635257416@

。

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4

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牡丹江医学院学报

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of

MuDanJiang

Medical

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Vol.

42

Apr.

2021

No.

2

2021

・

16

・

第

42

卷第

2

期

细胞系和肿瘤中表达升高⑷

。

然而目前

BTK

在

NSCLC

中的发生

、

发展过程

、

作用机制和预后方面

，

鲜有较为系统化的报道

。

本研究利用

Oncomine

、

GEP1A

、

Kaplan-Meier

Plotter

等数据库

，

基于高通量

数据库综合分析

BTK

基因在

NSCLC

中的表达和临

床意义

，

以期发现

NSCLC

潜在的治疗靶点

。

1

材料与方法

1.1

川

OGP

、

数据库分

「

BTK

基因的表达情况

应用

B1OGPS

数据库分析

BTK

基因在正常人体组

织和不同类型细胞的表达情况

。

1.2

Oncomi

『

数据库分析

BTK

基因在肿瘤中的表

达

利用

Oncomine

数据库分析

BTK

基因在肿瘤中

的异常表达

,

并应用

Oncomine

数据库二次分析

BTK

在

NSCLC

的表达情况

。

判断

BTK

在哪些肿瘤中会

出现异常表达

。

设置检索条件为

：

BTK,

并点击检

索

;

二次综合分析的检索条件

：

(1)

基因

：

BTK

；

(2)

分析类型

:

肿瘤

VS

正常

；

(

3)

肿瘤类型

:

肺癌

；

(

4)

数

据类型

:

mRNA

。

默认系统设置的数值值

，

并根据临

界值

(P-VALLE<1E-4

,

FOLD

CHANGE

M2)

内设置

的条件

，

在临界值内的数据集做二次分析

。

1.3

利用

GEPIA

数据库在线分析

BTK

基因在

、

CC

组织中的表达情况

G1P1A

数据库的检索条

件设置为

:(1)

expression

D1Y

:

Boxplot

;(2)

Gene:

BTK

；

(3)

cancer

name

:

LLAD

and

LLSC

；

(4)

Matched

Normal

data:TCGA

and

GTEx

，

其余检索条件按照默认值

。

1.4

利用

CLE

：

数据库检索

BTK

基因细胞系分析

CCLE

数据库检索条件设置为

:

输入

BTK

后点击

“

检索

”

。

1.5

K-M

Plotter

分析

NSCLC

患者的生存周期

K

-M

Plotter

的检索条件设置为

：

(1

)

mRNA

：

lung

cancer

；

(2)

Gene

:

BTK(

探针

：

205504_at)

；

(3)

Surviv-

al

：

OS/DFS

。

采用系统中

BTK

表达的中位数

，

作为

高表达组与低表达组分组依据

，

其余检索条件按照

默认值

。

利用

K-M

Plotter

在线软件分别分析

BTK

与

NSCLC

的生存分析

，

并分别分析其亚型

LLAD

和

LLSC,

其余检索条件按照网站中的默认值设置

。

1.6

The

Human

Protein

Atlas

数据库

本研究应用

The

Human

Protein

Atlas

网站数据库

BTK

特异性抗

体

(

No:HPA002028)

分析

BTK

蛋白在正常肺组织和

NSCLC

中的表达

。

1.7

统计学方法

正常组织与

NSCLC

基因的表达

差异采用

t

检验

，

不同数据库中数据处理均采用该

数据库中自带在线统计学系统进行分析

，

所有数据

的处理均以双侧

P

<0.05

表示差异有统计学意义

。

2

结果

2.1

BTK

基因

：

正常人体组织和细胞中的表达情

况

通过

B1OGPS

数据库检索分析可知

，

BTK

在人

体各个正常组织中广泛表达

，

在多种免疫细胞中高

表达

，

如在

CD19

+

B

淋巴细胞和

CD14

+

单核巨噬细

胞表达量相对较高

，

见图

1

。

图

1

BioGPS数据库中

BTK

基因在正常人体组织和

细胞中的表达情况

2.2

BTK

在不同肿瘤类型中的表达情况

Oncom-

ine

数据库平台共收集

362

项不同癌症组织芯片

BTK

的表达研究结果

，

其中

17

项表达差异具有统计

学意义

，

在

4

项研究中

BTK

表达增高

，

13

项研究中

表达降低

，

其中

BTK

在结直肠癌

、

肺癌

、

肉瘤等肿瘤

中表达降低

,

在乳腺癌中表达增高

，

见图

2A

。

根据

检索条件共得出

3

项研究符合

，

此研究文章发表在

Genome

Res

[7]

和

PLoS

One

[8]

杂志中

。

对

3

项研究

共

272

例样本进行

Mate

分析

，

发现

BTK

在

NSCLC

中处于低表达状态

，

其

P

值为

7.05E-10,

见图

2B

。

Disease

Summary

for

BTK

Analysis

Type

by

Cancer

Bladder

Cancer

Bra

tn

and

CNS

Cancer

Breast

Cancer

Ctivical

Cancer

n

Colorectal

Cancer

Esophageal

Cancer

■

Cat

trie

Cancer

Head

and

Neck

Cancer

Kidney

Cancer

Leukemia

Liver

Cancer

lung

Cancer

lymphoma

■

Melanoma

Other

Cancer

Ovarian

Cancer

Pancreatic

Cancer

Prostate

Cancer

Significant

Unique

Analyses

Total

Unique

Analyses

4

362

图

2

BTK基因在

Oncomine

数据库不同类型肿瘤中的

表达情况及其在NSCLC

研究中的

Meta

分析

注

：

基因在

Oncomine

数据库不同类型肿瘤中的表达情

况

；

ne

数据库中

BTK

在

NSCLC研究中的

Meta

分析

2.3

BTKmR'A

在组织中的表达情况

通过检索

GEP1A

数据库发现

，

BTK

mRNA

在

LLAD

和

LLSC

2021

年

4

月

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Journal

of

MuDanJiang

Medical

Lniversity

Apr.

2021

第

42

卷

第

2

期

Vol.

42

No.2

2021

-

17

-

组织中的表达显著低于正常对照组

（

P

<0.05

）

，

表明

BTK

基因在

LUSC

（

图

3A

）

和

LUAD

（

图

3B

）

中处于

2.4

CCL

「

对

BIK

进行细胞系分析

CCLE

分析结

果显示

,

BTK

在

NSCLC

细胞系中处于低表达状态

，

低表达水平

。

并且在

37

类癌细胞中处于第

26

位

（

图

4

）

。

2.5

BTK

基因表达水平与

NSCLC

患者预后的关系

为明确

BTK

表达水平对

NSCLC

患者预后的关

系

，

使用

K-M

plotter

数据进行在线分析

，

共筛选出

1926

例不同类型的肺癌组织样本

。

K-M

plotter

分

析结果显示

:

BTK

表达水平对

NSCLC

患者总体生存

率

（

Overall

Survival,

OS

）

具有显著影响

,

相较于高表

达组

,BTK

低表达的患者

OS

显著高于高表达组患

者

（

P

<0.05

）

（

图

5A

）

。

进一步亚组分析发现

：

在肺

腺癌

（

Lung

adenocarcinoma

,LUAD

）

组织中

BTK

咼表

达患者

OS

显著下调

（

P

<0.05

）（

图

5B

）

，

而在肺鳞状

细胞癌

（

Lung

squamous

cell

carcinoma,

LUSC

）

组织

中

BTK

高表达组和低表达组

OS

未显示出明显的差

图

3

GEPIA

数据库中

BTK

在不同

NSCLC

研究芯片中的表达

注

：

*

P

<0.05

异性

（

P

>0.05

）

（

图

5C

）

。

=

•

: --------------

0

•

1

T

*

-10

图

4

CCLE

对

BTK

基因细胞系分析结果

2.6

BTK

蛋白在肺癌中的表达

：

况

应用

The

Hu

­

man

Protein

Atlas

网站数据库检索

BTK

特异性抗体

（

No

：

HPA001198

）

，

分析

BTK

蛋白在正常肺组织和

NSCLC

中的表达情况

。

其中数据库中有

3

例正常

肺组织抗体染色为中等程度

,

其阳性表达部位在肺

组织巨噬细胞中

，

而肺实质细胞中未检测到阳性表

达

（

图

6A

）

。

在

NSCLC

组织样本中

，

LUAD

（

图

6B

）

和

LUSC

（

图

6C

）

的抗体染色均未检测到其表达

。

2021

年

4

月

牡丹江医学院学报

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of

MuDanJiang

Medical

Lniversity

Vol.

42

Apr.

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No.

2

2021

・

18

・

第

42

卷第

2

期

图

6

人类蛋白图谱项目中

BTK

蛋白在正常肺组织和NSCLC

中的表达情况

3

讨论

肺癌的发病率和死亡率在恶性肿瘤中位居首

位

。

肺癌根据其临床病理组织学分型

,

可分为

SCLC

和

NSCLC

。

肺癌的治疗方案包括放疗

、

化疗

、

手术

和靶向治疗

。

治疗模式取决于癌症的类型和处于的

病情阶段

,

尽管随着医疗水平的不断发展

,

其诊断和

治疗方式均有所改善

，

但肺癌的预后仍不尽人意

，

因

此更好的了解

NSCLC

潜在的治疗靶点和预后的标

志物变得尤为重要

［

9

］

,

可为今后开发更为有效和具

体的药物治疗靶点提供依据

。

BTK

是一种非受体酪氨酸激酶

，

是

Tec

激酶家

族

。

BTK

是

B

细胞受体

(

BCR)

.toll

样受体和

Fc

受

体的下游信号分子

［

10

］

。

BTK

在致癌信号中起着重

要作用

，

这对各种

B

细胞恶性肿瘤中的白血病细胞

的生存尤为重要

［

11

］

。

BTK

小分子抑制剂依鲁替尼

是治疗血液恶性肿瘤的药物

［

12］

，

然而依鲁替尼在实

体瘤中没有达到较好诊治效果

，

且

BTK

在

NSCLC

中少见较为系统的研究

。

BIOGPS

是一个基因为中心的门户

［

13-14］

。

BIOGPS

数据库可显示多种基因在正常组织和细胞

中转录情况

，

通过检索

BIOGPS

数据库

,BTK

在正常

肺组织中表达

。

Oncomin

数据库为癌症微列阵数据

库和基于网络挖掘平台数据库

，

可进行不同肿瘤亚

型与正常组织之间进行差异表达分析

［

15

］

。

最新的

Oncomine

版本包括

715

个数据集和

86733

个样本

，

主要整合了

TCGA

、

GEO

数据库和已发表的文章

。

本研究通过

Oncomine

数据库分析

BTK

基因异常表

达与结直肠癌

、

肾癌

、

白血病

、

肺癌

、

肉瘤有关

，

其中

共有

3

项

NSCLC

的研究符合参数阈值设置

［

7-8

］

。

Oncomine

综合分析可知

BTK

在

NSCLC

中处于低表

达水平

。

GEPIA

基于

TCGA

和

GTEx

数据库中的

9736

个肿瘤和

8587

个正常样本的基因表达分析

,

可进行差异表达分析

、

生存分析等

［

16

］。

通过

GEPIA

数据库进一步亚组分析

BTK

在

LUAD

和

LUSC

中都

处于低表达水平

。

通过检索

Oncomine

和

GEPIA

数

据库

,BTK

在

NSCLC

及其亚组中处于低表达状态

。

CCLE

数据库包含了

947

个人类癌细胞系的基因表

达

［

17

］

。

通过

CCLE

数据库分析可知

，

BTK

在

NSCLC

细胞系中转录水平处于低表达状态

。

多个数据库显

示

BTK

在

NSCLC

组织中和

NSCLC

细胞系中均处于

低转录状态

。

Kaplan-Meier

plotte

可以很快速查找

的基因与肝癌

、

胃癌

、

乳腺癌

、

肺癌

、

卵巢癌

5

种肿瘤

的关系

［

18

］

。

在本研究中

，

K-M

plotter

数据库进行在

线分析

BTK

在

NSCLC

中

，

高表达的

BTK

的在

NSCLC

中有更高的生存率

。

HPA

数据库中主要是

应用特制抗体用免疫组织化学检测正常组织和肿瘤

组织中蛋白的表达

［

19］

,

可见

BTK

在

NSCLC

中处于

低表达

。

Bi

等

［

20

］

也基于

TCGA

数据库分析

NSCLC

中肿瘤微环境可能由免疫状态转向代谢状态时

BTK

降低

，

低表达的

BTK

在

LUAD

中有更好的预

后

。

总之

，

利用高通量数据库可以快速检索特定基

因在特定肿瘤中的表达水平

。

借助整合后的高通量

数据库可以筛查肿瘤潜在的治疗靶点

，

为进一步的

研究提供了理论依据和方向

，

也避免了研究的盲目

性

，

缩短了研究周期

。

本研究采用高通量数据库系

统的阐述了

BTK

在

NSCLC

表达水平和临床意义

，

然而目前尚无

BTK

转录水平和蛋白水平定量的研

究报道

，

今后将继续开展此方面的深入研究

,

以进一

步探讨和验证

BTK

在

NSCLC

中潜在的作用机制和

临床意义

。

参考文献

［

1

］

FENG

R

M

,

ZONG

Y

N

,

CAO

S

M,et

t

cancer

situation

in

China：

good

or

bad

news

from

the

2018

Global

Cancer

Statistics

［

J

］

.

Cancer

Communications

,2019,39(

1)

:

22.

［

2

］

GOLDSTRA

W

,

PETE

R

,

BAL

L

,

et

al

.Non-

small

-

cell

lung

cancer

［J

］

.Lancet,2011,378(9)

：

1727-1740.

［

3

］

SILVESTRI

G

A

,

RIVERA

M

P.

Targeted

therapy

for

the

treatment

of

advanced

non-small

cell

lung

cancer

：

a

review

of

the

epidermal

growth

factor

receptor

antagonists

［

J

］.

Chest

,

2005,128

(39)

:

75

-

84.

［

4

］

PALSINGH

S,DAMMEUER

F,HENDRIKS

R

of

Bruton's

tyrosine kinase

in

B

cells

and

malignancies

［

J

］

.

Molecular

Cancer

,

2018,17(1)

：57.

(

下转

26

页

)

2021

年

4

月

牡丹江医学院学报

Journal

of

MuDanJiang

Medical

Lniversity

Apr.

2021

Vol.

42

No.

2

2021

・

26

・

第

42

卷第

2

期

的区域

(

如海马等

)

高度表达

，

可以通过

AC

降低

cAMP

水平

，

抑制神经元活动

[10]

，

这表明

DRD4

可能

pendence[J]

.Prog

Neurobiol

,2018(

171)

：32-49.

[4]

BOTTICELLI

L,MICIONI

D

I

BONAVENTLRAE,DEL

BELLO

F,

通过调控

cAMP/PKA

通路在酒精依赖中发挥重要作

et

al.

Lnderlying

Susceptibility

to

Eating

Disorders

and

Drug

Abuse

：

Genetic

and

Pharmacological

Aspects

of

Dopamine

D4

Receptors

用

。

与我们之前在比较

10%

双瓶连续饮酒模型和

20%

双瓶间歇饮酒模型的研究中得到的结论一致[11]

,

[J].Nutrients

,2020,12(8)

：

2288.

[5]

ZIV

Y

,

RAHAMIM

N

,

LEZMY

N

,

et

al.

Activity-dependent

neuro-

双瓶连续饮用

10%

酒精建立酒精依赖大鼠模型效果

protective

protein

(

ADNP)

is

an

alcohol-responsive

gene

and

nega

­

tive

regulator

of

alcohol

consumption

in

female

mice

[J].N

europsy-

chopharmacology

,2019,44(2)

：

4

15-424.

良好

，

能有效开展实验

;

酒精依赖时

，

大鼠海马区

DRD4

高表达

,AC

、

PKA

、

CREB

低表达

,DRD4/cAMP/

PKA

可能在酒精依赖产生的神经适应性改变中发挥

[6]

LI W

,ZLO

W,WL

W

,

et

al.

Activation

of

glycine

receptors

in

the

lateral

habenula

rescues

anxiety-

and

depression-like

behaviors

as

­

sociated

with

alcohol

withdrawal

and

reduces

alcohol

intake

in

rats

[J]

.Neuropharmacology,2019(

157)

：

107688.

重要作用

,

这为酒精依赖相关的神经生物学机制的研

究提供新思路

。

但本研究也存在一定的局限性:如:

(1)

通过免疫组化

、

western

blot

等分子生物学技术检

[7

]

MOTAGHINEJA

D

M

,

BANGASH

M

Y

,

MOTAGHINEJAD

-

uation

of

alcohol

withdrawal

syndrome

and

blood

cortisol

level

with

forced

exercise

in

comparison

with

diazepam

[J].

Acta

Med

Iran

,

测相关蛋白的表达会更好

;

(

2)

若进一步研究

DRD4

2015,53(5)

：

311-316.

[8

]

TARASKINA

A

E,GRLNINAMN,

ZABOTINA

AM,et

Key

影响

cAMP/PKA

途径在酒精依赖大鼠海马区的表达

情况可能会更好地证实

DRD4

介导的

cAMP/PKA

途

Proteins

of

Dopaminergic

Neurotransmission

of

Human

Peripheral

Blood

Lymphocytes

:

Changed

mRNA

Level

in

Alcohol

Dependence

径在酒精依赖发生中的机制

。

参考文献

[1]

MIYATA

H,TAKAHASHI

M

,MLRAI

Y

,

et

ene

in

alcohol

Syndrome[J

]

.Bull

Exp

Biol

Med,2015

,160(2)

：

271-274.

[9]

MLNTEAN

B

S

,

DAO

M

T

,

MARTEMYANOV

K

atic

Chan

­

ges

in

the

cAMP

System

Drive

Opioid-Induced

Adaptation

in

Stria

­

tal

Dopamine

Signaling[

J

]

.Cell

Rep,2019,29(4)

：

946-960.

-

dependent

patients

with

a

high

drinking

risk

:

Randomized

con

­

trolled

trial[J

]

.Psychiatiy

Clin

Neurosci,2019,73(

11)

：

697-706.

[2]

CLAY

J

M

,

PARKER

M

l

use

and

misuse

during

the

COV

­

[10]

STOLF

A R,CLPERTINO

RB,MLLLERD,et

s

of

DRD2

splicing

-

regulatory

polymorphism

and

DRD4

48

bp

VNTR

on

crack

cocaine

addiction[

J].J

Neural

Transm

(

Vienna)

,2019,126

ID-

19

pandemic

:

a

potential

public

health

crisis?

[J]

.Lancet

Pub

­

lic

Health,2020,5(5)

：

259.

(2)

：

193-199.

[11]

安子宜

，

李齐

，

杨勇

，

等

.

两种酒精依赖

SD

大鼠模型制备的比

[3]

ALASMARI

F,GOODWANI

S,MCCLLLLMSMITH

R

E,et

较

[J].

健康大视野

,2020(17)

：

88.

of

glutamatergic

system

and

mesocorticolimbic

circuits

in

alcohol

de

­

(

收稿日期

：

2020-12-11

文本编辑：

郭丽双

)

(

上接

18

页

)

[5]

EIFERT

C

,

W'ANG

X,KOKABEE

L,et

al.A

novel

isoform

of

the

B

2013(

41)

：

561-565.

[14]

CHLNLEI

W,XLEFENG

J

,

GINGER

T,

et

al.

BioGPS

:

building

cell

tyrosine kinase

BTK

protects

breast

cancer

cells

from

apoptosis

[J].Genes

Chromosomes

Cancer,2013

,52(

10)

：

961-975.

[6]

KOKABEE

L,WANGX,SEVINSKY

C

J,et

's

tyrosine

ki

­

your

own

mash-up

of

gene

annotations

and

expression

profiles[

J]

.

Nuclc

Acids

Research

,2016(44)

：

313-316.

[15]

RHODES

D

R,

YL

J,SHANKER

K,et

NE

：

a

cancer

nase

is

a

potential

therapeutic

target

in

prostate

cancer

[J].

Cancer

microarray

database

and

integrated

data-mining

platform

[J].N

eo-

plasia

,2004,6(1)

:

1-6.

Biol

Ther,2015,16(11)

：

1604-1615.

[7]

SELAMAT

S

A

,

CHLNG

B

S

,

GIRARD

L

,

et

-scale

anal

­

[16]

TANG

Z,LI

C

,KANG

B

,

et

:

a

web

server

for

cancer

and

ysis

of

DNA

methylation

in

lung

adenocarcinoma

and

integration

normal

gene

expression

profiling

and

interactive

analyses

[

J]

.

Nu-

cleicAcidsRes

,2017,45(

1)

:

98

-

102.

with

mRNA

expression

[J].

Genome

Res,2012,22(7)

：

1197-1211.

[8]

HOL

J

,

AERTS

J

,

DEN

HAMER

B

,

et

al.

Gene

expression

-

based

[17]

LIANG

Y

K,LIN

H

Y

,

CHEN

C

F

,

et

stic

values

of

dis

­

tinct

CBX

family

members

in

breast

cancer[J

]

.

Oncotarget

,2017,8

classification

of

non-small

cell

lung

carcinomas

and

survival

predic-

tion[J].PLoS

One,2010,5(4)

：

10312.

[9]

LEMJABBAR-ALAOLI

H,HASSAN

O

L

,

YANG

Y

W,

(

54)

：

92375-92387.

[18]

NING

G,HL

ANG

Y

L

,

ZHEN

L

M

.

Transcriptional

expressions

of

Chromobox

1/2/3/6/8

as

independent

indicators

for

survivals

in

hepatocellular

carcinoma

patients

[

J

].

Aging

(

Albany

NY

)

,2018,

cancer

：

Biology

and

treatment

options

[J].

Biochim

Biophys

Acta

,

2015,1856(2)：189-210.

[10]

CROFFORD

L

J,NYHOFF

L

E,SHEEHAN

J

H,et

role

of

Bruton's

tyrosine

kinase

in

autoimmunity

and

implications

for

ther

­

apy

[J].Expert

Rev

Clin

Immunol

,2016,12(7)

：

763-773.

10(11)

：

3450-3473.

[19]

LHLEN

M

,

FAGERBERG

L,HALLSTRM

B

M,et

mics.

Tissue-based

map

of

the

human

proteome

[J]

.Science

,

2015,347

[11]

PALSINGH

S,DAMMEUER

F,HENDRIKS

R

of

Bruton's

tyrosine

kinase

in

B

cells

and

malignancies[

J

]

.Mol

Cancer,2018

,

17(1)

：

57.

(

6220)

：

1260419.

[20]

BI

K

W,

WEI

X

G,QIN

X

X,et

al.

BTK

Has

Potential

to

Be

a

Prognostic

Factor

for

Lung

Adenocarcinoma

and

an

Indicator

for

Tumor

Microenvironment

Remodeling

：

A

Study

Based

on

TCGA

[12]

BOND

D

A,WOYACH

J

ing

BTK

in

CLL

：

Beyond

Ibruti-

nib

[

J

]

.Curr

Hematol

Malig

Rep

,2019,14(3)

:

197-205.

Data

Mining[

J

].

Front

Oncol,2020(

10)

：424.

[13]

CHLNLEI

W,IAN

M

L,SL

A

and

：

organi-

zing

online

,

gene-centric

information

[J]

.

Nuclc

Acids

Research

,

(

收稿日期

：

2020-n-n

本文编辑

:

付微

)