基于GEPIA2和Oncomine数据库分析ITGA6基因在卵巢癌中的表达及意义

妇产与遗传（电子版）2021年3月第11卷第1期Obstetrics-GynecologyandGenetics,March2021,Vol.11,No.1

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17

·

DOI：10.3868/.2095-1558.2021.01.005

·

论著

·

基于GEPIA2和Oncomine数据库分析

ITGA6

基因在卵

巢癌中的表达及意义

欧阳振波冯国开尹倩李群张敏李凤吴嘉雯万子贤张秋实

【摘要】目的

及意义。方法

基于GEPIA2数据库和Oncomine数据库分析ITGA6基因在卵巢癌中的表达

检索GEPIA2和Oncomine数据库中关于卵巢癌的数据集，并结合文献资料进

结果Oncomine数据库中共收集了359项ITGA6在不同癌症与正常组织中

行二次综合分析。对比卵巢癌与正常对照组织间ITGA6表达的差异，并利用GEPIA2数据库进

行在线生存分析。

表达对比的研究结果，表达差异有统计学意义的有81项，其中50项呈高表达，31项呈低表

达。共有7项研究涉及ITGA6在卵巢癌与正常组织中的表达对比，共包括1043个肿瘤样本。

与正常对照组相比，卵巢癌中的ITGA6呈显著的高表达（P＜0.001）。利用GEPIA2数据库分析

发现，ITGA6与卵巢癌的预后生存（总生存和无病生存）无相关性（P＞0.05）。

巢癌分子成像及基因药物研制的靶标。

【关键词】卵巢肿瘤；整合素；ITGA6基因；mRNA；生存预后；数据库

【中图分类号】R737.31【文献标志码】A

结论尽管

ITGA6的表达与卵巢癌的预后无显著相关性，但是其在卵巢癌中的显著高表达，使其可作为卵

ExpressionandsignificanceofITGA6geneinovariancancer：AnanalysisbasedonGEPIA2

andOncominedatabasesOUYANGZhen-bo

，

FENGGuo-kai

，

YINQian*

，

LIQun

，

ZHANGMin

，

WUJia-wen

，

WANZi-xian

，

ZHANGQiu-shi.*DepartmentofObstetricsandGynecology

，

NanFang

Hospital

，

SouthernMedicalUniversity

，

Guangzhou510515

，

China

Correspondingauthor

：

YINQian

，

E-mail

：

****************.

【Abstract】ObjectiveToanalyzetheexpressionandsignificanceofITGA6geneinovarian

sAlldatasetsaboutovariancancer

weresearchedintheGEPIA2andOncominedatabases，andconductasecondarycomprehensive

ovariancancerandnormalcontroltissue，anduseGEPIA2databaseforonlinesurvivalanalysis.

ethedifferentialITGA6expressionsbetween

ResultsAtotalof359researchesontheexpressionofITGA6indifferenttypesofcancerandnormal

ere81withstatisticallysignificant

differencesinexpression，ofwhich50werehighexpressionand31werelowexpression.7studies

edwiththenormalcontrolgroup，theITGA6inovariancancergroupshoweda

involvedtheexpressionofITGA6inovariancancersandnormaltissues，includingatotalof1043

作者单位：510317广州，广东省第二人民医院妇科（欧阳振波、李群、张敏、李凤、吴嘉雯、万子贤、张秋实）；中山大学附属肿瘤医院华

南肿瘤学国家重点实验室（冯国开）；南方医科大学南方医院妇产科（尹倩）

通讯作者：尹倩，E-mail：****************

（电子版）2021年3月第11卷第1期Obstetrics-GynecologyandGenetics,March2021,Vol.11,No.1

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妇产与遗传

significantlyhigherexpression（P<0.001）.AnalysisusingtheGEPIA2databasefoundthatITGA6is

0.05）.ConclusionsAlthoughtheexpressionofITGA6isnotsignificantlycorrelatedwiththe

notcorrelatedwiththesurvival（overallsurvivalanddiseasefreesurvival）ofovariancancer（P>

survivalofovariancancer，itssignificantlyhighexpressioninovariancancermakesitareasonable

targetformolecularimagingandgenedrugdevelopmentofovariancancer.

【Keywords】Ovarianneoplasm；Integrin；ITGA6gene；mRNA；Survival；Database

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，由于其发病

隐匿、症状不典型，患者就诊时已多为晚期，因此

预后差

［1-3］

。盆腹腔种植性播散是卵巢癌的主要转

移方式，也是影响其手术及治疗效果的重要原

因

［2-4］

。对卵巢癌转移及种植机制的基因研究，可

以用于卵巢癌的分子靶向成像及治疗，也是目前研

究的热点

［4-6］

。整合素（integrin，ITG）是一种广泛

存在于上皮细胞及内皮细胞等表面的跨膜糖蛋白，

由一种α和β亚单位通过非共价键形式构成的异二

聚体。作为人体的重要黏附分子，ITG可介导细胞

与细胞间、细胞与基质间的相互作用，并直接参与

肿瘤的侵袭和转移过程

［6-7］

。ITGA6基因表达的整合

素α6是ITG的一种α亚单位，可以分别与β1和β4

亚单位结合形成α6β1和α6β4，参与体内多种重要

的生理及病理过程

［8-9］

。许多研究表明，ITGA6直接

参与多种癌症的形成及转移等，在癌组织中的高表

达与更差的预后存在显著相关性，如肝癌、胰腺

癌、乳腺癌及结直肠癌等

［7-11］

。尽管也有一些研究

探讨了ITGA6在卵巢癌中的表达及其与预后的关

系，但是目前的结论尚存在一定的矛盾和争议

［5-6］

。

基因表达谱数据交互分析数据库2（Gene

Expression

是基于肿瘤基因组计划

ProfilingInteractive

（the

Analysis

CancerGenome

2，GEPIA2

Atlas

）

，

TCGA

Expression

）与基因型-组织表达（Genotype-Tissue

可视化癌症大数据分析平台

，GTEx）两大著名转录组数据库建立的

［12］

。Oncomine数据库是

当今世界上最大的肿瘤芯片数据库与整合平台

［13］

。

本研究拟通过对GEPIA2和Oncomine两大数据库中

相关信息的挖掘，分析ITGA6在卵巢癌中的表达及

其与分期和预后的关系，为进一步研究ITGA6在卵

巢癌发生发展中的作用机制及分子靶向成像和治疗

等提供依据和参考。

资料和方法

一、Oncomine数据库的数据提取及分析

根据本研究的需求设定筛选条件：（1）Gene：

ITGA6；（2）Analysistype：cancervsnormal

analysis

Data

；（3）Cancertype：ovarian

value

type：mRNA；（5）Datasetsthreshold

cancer；（4）

所有结果汇总后再进行综合比较分析。

＜0.05，foldchange=2，generank=top10%

by：

。将

P-

二、GEPIA数据库的数据提取及患者预后分析

首先利用GEPIA2数据库进一步验证Oncomine

数据库中的ITGA6表达结果，再对ITGA6在卵巢癌

不同分期中的差异表达及其与生存预后的关系进行

分析。在ExpressionDIY的“StagePlot”模块中设

置筛选条件：（1）Gene：ITGA6；（2）Usemajor

stage

4）

：

Log

yes

Scale

；（3）

：

Datasets

yes。在“

selection

Survival

（cancer

plots”模块中设

name）：OV；

置筛选条件：（1）Gene：ITGA6；（2）Methods：

Overall

RFS）；

Survival

（3）Group

（OS

cutoff

）or

：

Disease

median；（

Free

4）Hazards

Survival

ratio

6）Axis

（HR

units

）：yes

：months

；（5）

；

95%

（7）

confidence

Datasetsselection

interval

：

：

OV

yes

。

；

三、统计学方法

卵巢癌与正常组织之间的ITGA6表达差异采用

配对t检验，不同分期之间ITGA6表达的比较采用

单因素方差分析（one-wayANOVA），并对符合条

件的研究进行在线Meta分析。ITGA6表达与卵巢癌

预后的关系采用GEPIA2数据库的GBM数据集进行

在线生存分析（Kaplan-Meier法），两组之间生存

率的比较采用Log-Rank检验。当P＜0.05时认为差

异有统计学意义。

（

（

（

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结果

一、Oncomine数据库中ITGA6在所有肿瘤中的

表达

按照设置的筛选条件，Oncomine数据库中共收

集了359项关于ITGA6在20种不同类型肿瘤和正常

组织中表达的对比研究结果，表达差异有统计学意

义的研究有81项，其中呈显著高表达的研究有

50

呈显著高表达的研究有

项，呈显著低表达的研究有

1项，呈显著低表达的研究

31项。在卵巢癌中

有2项，见图1。

图1ITGA6在Oncomine数据库中所有肿瘤中的表达

注：红色表示表达上调，蓝色表示表达下调，颜色越深表示显

著性越高

二、GEPIA2数据库中ITGA6在所有类型肿瘤中

的表达

正常组织中

GEPIA2

ITGA6

数据库共收录了

表达的比较。其中，

33种肿瘤及与其配对

13种肿瘤的

ITGA6呈显著高表达，3种肿瘤的ITGA6呈显著低表

达。与配对的正常组织相比，卵巢癌中的ITGA6呈

高表达，但差异无统计学意义，见图2。

三、基于Oncomine数据库分析ITGA6在卵巢癌

和正常组织间的表达差异

据集

Oncomine

对比了ITGA6

数据库中共有

在卵巢癌

7项研究包含

与正常组织

13

中

个子数

的表

达，共计1043个肿瘤样本。相关研究分别发表于

图2GEPIA2数据库中ITGA6在卵巢癌与正常组织中的表

达比较（红色为卵巢癌组）

BrJCancer

［14］

、CancerRes

［15-16］

、ClinCancerRes

［17］

、

ProcNatlAcadSciUSA

［18］

、CancerSci

［19］

等专业杂

志。对上述7项研究进行Meta分析发现，与正常组

织相比，ITGA6在所有差异表达基因中的中位秩为

1

ITGA6

777.0

在卵巢癌中呈显著高表达，见图

，P＜0.001，差异有统计学意

3。有

义，

4

提

项研

示

究专门针对的是浆液性卵巢癌（含TCGA数据库数

图3Oncomine数据库中ITGA6在卵巢癌表达的Meta分析

注：1~13分别表示13个子数据集，红色越深表示ITGA6的表

达越高

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妇产与遗传

据），有2项研究对上皮性卵巢癌的四种病理类型进

行了分组分析

［16-17］

。对所有针对浆液性卵巢癌的研

究进行Meta分析，发现与正常组织相比，ITGA6在

所有差异表达基因中的中位秩为3066.5，P=

0.013

巢癌组织中呈显著高表达，见图

，差异有统计学意义，提示ITGA6

4。有

在浆液性卵

2项研究分

别比较了ITGA6在卵巢子宫内膜样癌、黏液性卵巢

癌及卵巢透明细胞癌中的表达

［16-17］

，Meta分析显示

差异均有统计学意义，提示ITGA6在以上三种上皮

性卵巢癌亚型中也均呈显著高表达。

图4Oncomine数据库中ITGA6在浆液性卵巢癌表达的

注：1~6分别表示6个子数据集，红色越深表示

Meta分析

ITGA6的表达

越高

四、ITGA6表达水平与卵巢癌分期的关系

在GEPIA2中分析ITGA6表达与卵巢癌分期的

关系，发现在不同分期间ITGA6的表达差异有统计

学意义（F=6.05，P=0.00257），Ⅱ期卵巢癌中的

ITGA6表达显著高于Ⅲ期和Ⅳ期，见图5。

图5GEPIA2数据库中ITGA6在卵巢癌不同分期中

的表达对比

五、ITGA6表达与卵巢癌预后的相关性

利用GEPIA2数据库进行在线生存分析，可见

ITGA6的表达与卵巢癌的总生存期（overall

survival

生存期

，

（

OS

disease

）（HR

free

=0.94

survival

，P

，

=0.6

RFS

）

）（

（图

HR

6）

=

和无病

0.83，

P=0.12）（图7）均无显著相关性。

图6GEPIA2数据库中ITGA6表达与卵巢癌患者总生存期

（OS）的关系

图7GEPIA2数据库中ITGA6表达与卵巢癌患者无病生存期

（RFS）的关系

讨论

尽管手术及化疗技术均已得到了很大的提高，

但是卵巢癌的五年生存率仍未得到明显改善

［2］

。究

其原因主要是卵巢癌就诊时已多为晚期，且随着化

疗次数的增加，癌细胞会逐渐出现耐药

［4］

。基因检

测技术及精准医学的发展，促使越来越多的研究开

始在基因层面探讨卵巢癌的发生、发展及预后等，

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以实现对卵巢癌的早期分子诊断及基因靶向治疗，对照组织中相比，差异无统计学意义。考虑主要是

从而改善卵巢癌的预后

［3，5］

。

不少研究表明，在肝癌、胰腺癌、乳腺癌及结

直肠癌等中，ITGA6呈显著高表达，且与患者的预

后差存在显著的相关性

［7-11］

。鉴于整合素α6在癌组

织中的显著高表达，有团队设计开发了靶向整合素

α6

踪剂结合，在小鼠及人体中实现了对相关癌症的早

的多肽，并通过将其与PET、MRI及SPECT等示

期分子成像，从而为癌症的早期诊断及治疗提供基

础

［7-11］

。

目前关于ITGA6在卵巢癌中的表达及其对预后

的预测价值仍存在争议。尽管有研究表明整合素α6

在卵巢癌中呈显著高表达，且与患者预后差存在显

著相关性，但是也有研究表明整合素α6在卵巢癌

中的表达并未显著升高，甚至呈低表达，对预后无

预测价值

［4-6］

。考虑出现以上争议和矛盾的原因主

要有以下几点：第一，大部分研究纳入的卵巢癌样

本量较少。第二，上皮性卵巢癌主要可分为浆液性

卵巢癌、黏液性卵巢癌、卵巢子宫内膜样癌及卵巢

透明细胞癌四种。有研究表明整合素α6在各种卵

巢癌亚型中的表达是存在差异的

［6］

，但少有研究对

各种病理亚型进行考虑。第三，研究方法各异，有

如流式细胞术、免疫组织化学、PCR及WesternBlot

等。第四，另有研究表明整合素α6在卵巢癌中的

表达与分期相关，分析时应考虑肿瘤分期的影

响

［5-6］

。因此，有必要进一步探讨ITGA6在卵巢癌中

的表达及价值。

肿瘤相关生物数据库使得高效分析海量基因测

序数据成为了可能。GEPIA2是一个新开发的用于

癌症和正常组织基因表达谱分析和交互分析的网络

服务器，其包含了来自TCGA和GTEx的9736个肿

瘤和8587个正常样本的RNA测序表达数据

［12］

。

Oncomine

Expression

数据库是一个基于基因表达汇编

高通量测序数据综合分析平台，现共包含

Ommibus，CEO）、TCGA及文献来源的

（Gene

715个数

据集的86733个样本

［13］

。基于以上两个数据库的研

究不仅可以弥补临床实验中样本量不足的短板，而

且可以利用数据库的模块进行各种在线分析，是一

种研究基因与肿瘤相关性的有效便捷方法

［12-13］

。

通过对Oncomine数据库中所有7项研究的在线

Meta

但在

分析发现，

GEPIA2中，

ITGA6

ITGA6

在卵巢癌中呈显著高表达。

在卵巢癌的表达与其在正常

由于GEPIA2中的肿瘤数据均来自于TCGA，即所有

患者均为浆液性卵巢癌。进一步在Oncomine数据库

进行的基于病理学亚型的分层Meta分析显示，

ITGA6在浆液性卵巢癌、黏液性卵巢癌、卵巢子宫

内膜样癌及卵巢透明细胞癌中呈均显著的高表达，

且在后三种病理亚型中更为明显。基于GEPIA2数

据库进行的生存分析显示，ITGA6表达的高低与卵

巢癌的OS及RFS均无显著相关性。但是需要注意

的是，GEPIA2数据库仅包含了浆液性卵巢癌患

者。卵巢癌中ITGA6的表达与分期相关，Ⅲ期和Ⅳ

期的表达显著低于Ⅱ期，故后续研究在探讨ITGA6

与患者的预后关系时应考虑分期的影响。

综上所述，基于GEPIA2和Oncomine数据库的

分析表明，与正常组织相比，ITGA6在卵巢癌中呈

显著高表达。尽管ITGA6的表达与卵巢癌的预后无

显著相关性，但是这种显著性的高表达使其可以作

为一种卵巢癌分子成像及基因药物研制的靶标，从

而为卵巢癌的早期诊断及精准治疗提供思路及参

考。

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（电子版）2021年3月第11卷第1期Obstetrics-GynecologyandGenetics,March2021,Vol.11,No.1

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22

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妇产与遗传

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（本文编辑：卓晶荣）