供体特异性抗体检测技术的研宄进展

第７卷　第２期

２０１６年３月

器官移植

ＯｒｇａｎＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ

Ｖｏｌ７　Ｎｏ２

Ｍａｒ２０１６

·综述·

供体特异性抗体检测技术的研究进展

匡国杰　综述　石炳毅　肖漓　审校

　　【摘要】　抗体介导的排斥反应（ＡＭＲ）是导致移植肾失功的首要原因，而供者特异性抗体（ＤＳＡ）是诊

ＳＡ检测方法的选择、技术的灵敏度和特异度对ＡＭＲ的诊断断移植肾体液性排斥反应的必要因素之一。因此，Ｄ

和治疗有着重要的指导意义。随着器官移植外科手术水平的提高和新型免疫抑制剂的出现，移植免疫学检测技

术也在不断发展。本文对ＤＳＡ的免疫学检测方法，特别是应用Ｌｕｍｉｎｅｘ单抗原微珠法检测ＤＳＡ的意义、技术优

势及不足进行综述。

　　【关键词】　肾移植；供者特异性抗体；抗体介导的排斥反应；Ｌｕｍｉｎｅｘ单抗原微珠法

　　【中图分类号】Ｒ６１７，Ｒ３９２４　【文献标志码】Ａ　【文章编号】１６７４７４４５（２０１６）０２００１４０５

ＡＭＲ）是导　　近年来，研究发现抗体介导的排斥反应（

１］

致移植肾失功的首要原因。Ｓｅｌｌａｒéｓ等

［

报道，３１５例肾移

ＳＡ抗体，ＤＳＡ的概念被提出，但并未发现ＤＳＡ与非在非Ｄ

ＤＳＡ抗体对移植肾的危害程度存在差别。２０１０年，

７］

Ｌｅｆａｕｃｈｅｕｒ等

［

发现，ＨＬＡＤＳＡ阳性的移植受者８年移植

１４个月，发现移植物丢失５６例，其中植受者平均随访３

６４％归因于ＡＭＲ或疑似ＡＭＲ。根据２０１３年修正的Ｂａｎｆｆ

２］

诊断标准

［

，存在供者特异性抗体（ＤＳＡ）是诊断移植肾

１％，显著低于存在非ＤＳＡ抗体患者存活率物存活率仅为６

（９３％）。越来越多的研究显示，ＨＬＡＤＳＡ诱导移植肾急性

排斥反应，是导致移植肾存活率降低的主要危险因素之

８］

一

［

。根据肾移植受者体内ＤＳＡ产生的时间可将其分为移

体液性排斥反应的必要因素之一。因此，ＤＳＡ检测方法的

选择、技术的灵敏度和特异度对ＡＭＲ的诊断和治疗有着重

ＳＡ的免疫学检测技术作一要的指导意义。为此，本文对Ｄ

综述。

植前预存抗体（ｐｒｅｆｏｒｍｅｄａｎｔｉｂｏｄｙ）和移植后新生ＤＳＡ

（ｄｅｎｏｖｏＤＳＡ，ｄｎＤＳＡ）。肾移植受者体内预存抗体和

９］

ｄｎＤＳＡ的产生均预示ＡＭＲ的发生

［

，可以根据ＤＳＡ的强

１０］

。移植术前ＤＳＡ的检测还度和类型制定脱敏治疗方案

［

１　供体特异性抗体的研究进展

在实体器官移植领域，ＤＳＡ主要包括抗人类白细胞抗

原（ＨＬＡ）抗体和非ＨＬＡ抗体，如抗ＡＢＯ血型抗体、抗

内皮细胞抗原抗体、抗主要组织相容性复合体

Ⅰ

类相关链

ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘｃｌａｓｓｅｌａｔｅｄｃｈａｉｎ，ＭＩＣ）（

Ⅰ

ｒ

Ａ和ＭＩＣＢ等。研究证实，抗ＨＬＡ抗体是引起移植排斥反

应的重要因素，主要包括抗ＨＬＡＡ、Ｂ、Ｃ、ＤＲ、ＤＱ等抗

ＬＡ错配，体，其产生的主要原因可能与供、受体之间的Ｈ

３］４］

。１９６８年，Ｔｅｒａｓａｋｉ等

［

将群体反应输血和妊娠等有关

［

能有效避免选择与受者不匹配抗原的供体，对于高致敏患

者来说，可以避开体内抗ＨＬＡ抗体所针对的主要ＨＬＡ抗

原位点，缩短高致敏移植患者移植等待时间。肾移植术后

ｎＤＳＡ能够及时对移植受者制定个体化诊疗方定期监测ｄ

１１］

案

［

。大量临床数据均支持肾移植受者术前和术后ＤＳＡ

１２１３］

的检测有利于临床的风险评估

［

。

因此，目前许多器官移植中心已将监测肾移植受者的

ＨＬＡＤＳＡ浓度作为肾移植供体选择、ＡＭＲ诊断和临床治

疗的重要指标。新型ＨＬＡ抗体筛查技术，如Ｌｕｍｉｎｅｘ单抗

Ｌｕｍｉｎｅｘｓｉｎｇｌｅａｎｔｉｇｅｎｂｅａｄ，ＬＳＡ）已应用于肾原微珠法（

移植临床实验室，通过与供体ＨＬＡ抗原分型结果的比对分

析，能够快速确定移植受者血清抗ＨＬＡ抗体是否为ＤＳＡ，

１４］

并明确该抗体的强度

［

。从以往对致敏者筛查ＰＲＡ到目

性抗体（ＰＲＡ）检测应用于临床，在筛选肾移植患者以及

减少移植术后超急性排斥反应和加速性排斥反应的发生率

［５］

００３年，Ｔｅｒａｓａｋｉ提出方面，均起到了良好的指导作用。２

了移植体液排斥反应学说，认为其是导致ＡＭＲ的主要原

因。自此，人们开始重视抗ＨＬＡ抗体在超急性、加速性排

６］

斥反应中的作用。２００５年，Ｈｏｕｒｍａｎｔ等

［

对１２２９例肾移

ＳＡ，其检测技术的进步为肾移植临床前各移植中心检测Ｄ

提供了更详细、更准确和更具参考价值的信息，对肾移植

临床的诊断和治疗具有更强的指导意义。

植术后受者进行了血清抗ＨＬＡ抗体的筛查，发现６８例移

植肾受者（５５％）存在ＨＬＡＤＳＡ，１４０例（１１３％）存

ＤＯＩ：１０３９６９／ｊｉｓｓｎ１６７４７４４５２０１６０２０１４

基金项目：国家高技术研究发展计划（８６３计划）（２０１２ＡＡ０２１００２）

作者单位：１０００９１　北京，解放军第３０９医院器官移植研究室移植免疫室

ｍａｉｌ：ｓｈｉｂｉｎｇｙｉ＠ｍｅｄｍａｉｌｃｏｍｃｎ通讯作者：石炳毅，Ｅ

第２期　匡国杰等供体特异性抗体检测技术的研究进展

·１５１·

２　抗人类白细胞抗原抗体的免疫学检测

技术

器官移植外科手术水平的提高和新型免疫抑制剂的出

现，推动着移植免疫学检测技术的不断发展。抗ＨＬＡ抗体

的免疫学检测技术经历了以活细胞为基础的交叉配型试验，

ＣＤＣ），流式细胞术交叉配如补体依赖淋巴细胞毒性实验（

ＦＣＸＭ），以ＨＬＡ抗原蛋白为基础的固相载体吸附检型（

测方法，如酶链免疫吸附试验（ＥＬＩＳＡ）和应用Ｌｕｍｉｎｅｘ

技术平台检测技术的进步。目前，国内外公认ＬＳＡ是灵敏

ＳＡ检测技术。度和特异度更高的Ｄ

２１　补体依赖淋巴细胞毒性实验

早在２０世纪６０年代，在器官移植前就已进行ＣＤＣ交

１５］

。据１９９４年Ｍａｒｒａｉ对多家实验室的叉配型试验的检测

［

度和较高特异性。研究表明，补体依赖的ＨＬＡ抗体危害高

ＴＭ

于非补体依赖的同种抗体。ＦｌｏｗＰＲＡｂｅａｄｓ技术能检测到

补体结合的ＩｇＧ、ＩｇＭ抗体和非补体结合的ＩｇＡ抗体，但不

１９］ＴＭ

。ＦｌｏｗＰＲＡ能区分补体依赖与非补体依赖的抗体

［

ｂｅａｄｓ与ＣＤＣ检测方法在原理上有相似之处，都是建立在

活细胞基础上的检测方法，但前者不要求淋巴细胞分离，

ＴＭ

检测更快速。ＦｌｏｗＰＲＡｂｅａｄｓ实验灵敏度较高，故存在一

２０］

定假阳性

［

。

２３　酶链免疫吸附试验

ＥＬＩＳＡ作为一种灵敏度更高，耗时更短的检测抗ＨＬＡ

１６］

抗体的方法在２０世纪９０年中期发展起来

［

。最初是由

Ｓａｎｇｓｔａｔ公司联合多家移植实验室，联合研制出ＰＲＡＳＴＡＴ

检测方法。但此方法只能检测出抗ＨＬＡ

Ⅰ

类抗体，故Ｏｎｅ

Ｌａｍｂｄａ公司很快推出了筛选ＨＬＡ

Ⅰ

、

Ⅱ

抗体方法。其原

理为将纯化的

ＨＬＡ

Ⅰ

、

Ⅱ

类抗原包被酶链板孔制成ＥＬＩＳＡ

试剂板，移植受体待测血清与包被有ＨＬＡ

Ⅰ

、

Ⅱ

类抗原的

反应孔内孵育，充分洗板后加入过氧化物酶连接的羊抗人

ＩｇＧ抗体孵育后，酶标仪读取吸光度值并用软件分析得出

ＲＡ的百分比来判断患者致敏状态（ＰＲＡ结果。通常根据Ｐ

＜１０％，患者无致敏；ＰＲＡ１０％～３０％，患者轻度致敏；

ＰＲＡ＞４０％，患者高度致敏）。此方法无需分离活细胞，灵

敏度也有所提高。数十年来，移植实验室通常把ＥＬＩＳＡ技

ＲＡ的常规方法，但只检测到血清型分型水平术作为检测Ｐ

（例如ＤＲ４），特异度不强，导致在肾移植供者筛选时部分

ＬＩＳＡ法检测ＰＲＡ，操作繁合适供者漏选。此外，应用Ｅ

琐、耗时，多次洗板容易造成污染，导致假阳性结果的出

现。

ｎｅＬａｍｂｄａ公司的莱姆德目前国内外多应用的为美国Ｏ

抗原板（ＬＡＴ）和Ｉｍｍｕｃｏｒ公司的ＧＴＩ产品试剂盒。其中

莱姆德抗原板ＨＬＡ

Ⅰ

类包被２１种ＨＬＡＡ抗原，４２种

ＨＬＡＢ抗原，１５种ＨＬＡＣｗ抗原，ＨＬＡ

Ⅱ

类包被１８种

ＨＬＡＤＲ抗原，７种ＨＬＡＤＱ抗原和２３种ＨＬＡＤＰ抗原。

ＧＴＩ试剂盒ＨＬＡ

Ⅰ

类包被２４种ＨＬＡＡ抗原，４５种ＨＬＡＢ

抗原，１５种ＨＬＡＣｗ抗原，ＨＬＡ

Ⅱ

类包被１８种ＨＬＡＤＲ

抗原和７种ＨＬＡＤＱ抗原，没有包被ＨＬＡＤＰ抗原。两者

反应原理及操作方法基本一致。

２４　Ｌｕｍｉｎｅｘ单抗原微珠法

２４１　液相芯片技术　Ｌｕｍｉｎｅｘ液相芯片技术是２０世纪

９０年代中期继人类基因组计划完成后逐渐发展起来的集流

式细胞技术、激光技术、数字信号处理技术及传统化学技

２１］

术为一体的新型生物分子检测技术

［

，其原理是在不同荧

数据进行统计，ＣＤＣ方法主要有Ａｍｏｓ方法、抗人球蛋白

ａｎｔｉｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，ＡＨＧ）法、美国国立卫生研究（

院（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，ＮＩＨ）方法。国内主要应

用淋巴细胞毒性交叉配合实验（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｃｒｏｓｓ

ｍａｔｃｈｉｎｇ，ＬＸＭ）。过去ＣＤＣ被认为是抗ＨＬＡ抗体检测的金

标准，其基本原理为移植受体内血清中预存抗体与供者体

内淋巴细胞表面相应抗原结合后激活补体，引起细胞膜破

损、通透性增加，染料渗入，细胞着色，根据着色的死亡

细胞数目可以计算淋巴细胞毒性的强度。临床将ＣＤＣ低于

１０％作为阴性，大于１０％则不宜进行器官移植。这种方法

的主要优势是受体血清中存在的抗体与淋巴细胞结合后，

可激活补体；缺点是其检测不到低浓度抗体，易导致假阴

性结果。而且，非ＨＬＡ抗体和自身抗体的存在易造成本底

偏高，导致假阳性结果。另外，ＣＤＣ实验方法要求从供体

外周血中分离Ｔ、Ｂ细胞亚群，相对耗时。而且，此方法

仅能检测到补体结合的抗体，其检测结果依赖于供体细胞

表面抗原表达水平，与流式细胞交叉配型试验比较，其灵

１６］

敏度较低

［

，不能确定阳性抗体的特异性。由于供体细胞

的储存量有限，该方法不适用于大规模随访移植肾受者的

１７］

。抗体检测

［

２２　流式细胞术交叉配型

１８］

ＦＣＸＭ法于１９９３年开始应用于抗ＨＬＡ抗体的筛查

［

，

由于其灵敏度虽高，但特异度不强，重复性较差，很快被

ＴＭ

改良的免疫磁珠流式细胞仪方法（ＦｌｏｗＰＲＡｂｅａｄｓ）取

ＴＭ

ｌｏｗＰＲＡｂｅａｄｓ原理为采用单克隆抗体从ＥＢ病毒转代。Ｆ

染的细胞株中纯化ＨＬＡ抗原，并将这些纯化的ＨＬＡ抗原

包被免疫磁珠（分ＨＬＡ，随后与受者血

Ⅰ

类和

Ⅱ

类磁珠）

清共同孵育，使包被有不同ＨＬＡ抗原的磁珠与受者血清中

相应的抗体结合，再通过结合荧光交联Ｆａｂ段的羊抗人ＩｇＧ

二抗，最后应用流式细胞仪分析受者血清中抗ＨＬＡ抗体的

ＴＭ

强度和特异度。ＦｌｏｗＰＲＡｂｅａｄｓ技术是一种半自动化的

ＴＭ

ＰＲＡ检测系统，它在ＬＡＢＳｃａｎ１００流式细胞分析仪及相关

光编码的聚苯乙烯微球上进行抗原抗体、酶底物、配体

受体的结合反应及核酸杂交反应，通过红、绿两束激光

（红光检测微球种类，绿光检测微球荧光强度）分别检测

微球编码和报告荧光来达到定量和定性的目的。它具有通

２２］

量大、灵活性好、灵敏度高、动力学范围广等优点

［

。液

分析软件的辅助下检测ＰＲＡ的种类及百分含量，减少了人

为主观判断错误，提高结果的准确度，同时有较高的灵敏

态芯片技术的发明，使得分子生物学技术取得了里程碑式

·１５２·

器官移植第７卷

的进展。Ｌｕｍｉｎｅｘ公司相继推出了Ｌｕｍｉｎｅｘ１００、Ｌｕｍｉｎｅｘ

２００和Ｆｌｅｘｍａｐ３Ｄ液相芯片分析仪。目前为止，Ｆｌｅｘｍａｐ

３Ｄ可以同时对１个样本中的５００种不同目的分子进行检

８４个不同样本。测，可以一次性检测３

２３］

２４２　ＬＳＡ方法检测供体特异性抗体　Ｌａｃｈｍａｎｎ等

［

发

ＬＡ抗体是否为ＤＳＡ，便于筛能够更精确地判断出阳性抗Ｈ

选移植供体，有效地缩短了高致敏患者的等待时间，避免

了供体的浪费，同时为ＡＭＲ的诊断和治疗提供了有力的技

ＳＡ方法能够更好地满足肾移植临床的需术支撑。可见，Ｌ

求。

３２　灵敏度高

ＬＳＡ法应用高纯度的单ＨＬＡ抗原包被微珠，灵敏度较

高。文献报道，ＬＳＡ灵敏度远远高于以ＥＬＩＳＡ为代表的检

３０］３１］

ＬＡ抗体水平的技术

［

。王庆华等

［

对３４例亲测受者抗Ｈ

现应用ＬＳＡ技术术后监测ＤＳＡ能够预测移植肾慢性排斥反

应。应用ＬＳＡ法检测ＤＳＡ已经使抗体筛查技术发生了前所

未有的变化，受到移植领域临床医师的高度重视。当前数

ＳＡ法是检测高致敏患者血清中抗体特异性最灵据表明，Ｌ

２４］

敏的抗原包被检测方法

［

。目前国内大多数移植实验室采

属活体移植受者进行了两种方法学的比较研究，用Ｌｕｍｉｎｅｘ

技术检测抗体阳性１８例，其中抗ＨＬＡ

Ⅰ

类抗体阳性１４例，

阳性率为４１２％，抗ＨＬＡ

Ⅱ

类抗体阳性１３例，阳性率为

３８２％；而用ＥＬＩＳＡ方法检测的抗ＨＬＡ

Ⅰ

类抗体阳性仅

１例，阳性率为２９％，抗ＨＬＡ

Ⅱ

类抗体阳性３例，阳性

率为８８％，Ｌｕｍｉｎｅｘ技术检测肾移植受者抗ＨＬＡ抗体的

检出阳性率明显高于ＥＬＩＳＡ方法。研究显示，ＨＬＡ

Ⅱ

类抗

Ｑ抗体是排斥反应中的常见抗体，与移植肾小球体中的Ｄ

３２３３］

病显著相关，是直接影响移植肾预后的危险因素

［

。抗

用的是Ｌｕｍｉｎｅｘ１００或Ｌｕｍｉｎｅｘ２００，检测试剂多采用美国

ＯｎｅＬａｍｂｄａ公司提供的ＬＡＢＳｃｒｅｅｎ检测试剂盒和Ｉｍｍｕｃｏｒ

公司提供的ＬｉｆｅｃｏｄｅｓＳｉｎｇｌｅＡｎｔｉｇｅｎ检测试剂盒，两者均为

美国食品与药品监督管理局（ＦＤＡ）批准认证的临床检测

试剂盒。

ＯｎｅＬａｍｂｄａ公司提供的ＬＡＢＳｃｒｅｅｎ检测试剂盒中的

ＨＬＡ

Ⅰ

类微珠包被了ＨＬＡＡ，Ｂ，ＣＷ共９７种不同抗原

类型，ＨＬＡ

Ⅱ

微珠包被了包含ＨＬＡＤＲＢ１、ＤＱＡ１／ＤＱＢ１、

ＤＰＡ１／ＤＰＢ１在内的９５种不同的重组抗原类型。Ｉｍｍｕｃｏｒ公

司提供的ＬｉｆｅｃｏｄｅｓＳｉｎｇｌｅＡｎｔｉｇｅｎ检测试剂盒，与Ｏｎｅ

Ｌａｍｂｄａ公司方法原理近似相同，只是微珠包被抗原数目略

有差异。其中包被ＨＬＡ

Ⅰ

类抗原９５种，ＨＬＡ

Ⅱ

类抗原

８２种。操作结束应用ＬｕｍｉｎｅｘＸＰＯＮＥＮＴ软件读取数据，

将读取的数据导入相应软件分析结果。

检测ＤＳＡ的强度以平均荧光强度（ｍｅａｎｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ

，ＭＦＩ）表示，可分为强阳性、中阳性和弱阳性３个ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ

危险度分层，将检出受体的阳性抗体位点与供者的ＨＬＡ抗

原位点比对，分析受体内是否存在ＤＳＡ。大多数移植实验

２５］

室把ＨＬＡＤＳＡ的ＭＦＩ的ｃｕｔｏｆｆ值＞１０００判定为阳性

［

，

２６］

部分中心认为ＭＦＩ＞２０００才应该引起临床的重视

［

，还

７］

ＦＩ＞６０００时与移植肾失功有关

［

。另外，有研究认为Ｍ

ＨＬＡＤＱ抗体是提示早期干预治疗和去除免疫危险因素的

一个重要指标。近几年，有研究表明供者特异性ＨＬＡＤＰ

３４］

抗体能介导急、慢性移植物排斥反应

［

。然而，ＥＬＩＳＡ法

３５］

检测ＨＬＡＤＱ／ＤＰ抗体时常出现漏检

［

；而ＬＳＡ法包被的

ＬＩＳＡ法，增加了ＨＬＡ抗体检出的单抗原微珠位点远多于Ｅ

３６］

宽度

［

。

３３　自动化程度高

ＬＳＡ法是一种半自动化的抗ＨＬＡ抗体检测系统，它在

Ｌｕｍｉｎｅｘ２００分析仪及相关分析软件的辅助下检测ＤＳＡ的

６个样本，而且只需要种类及百分含量，一次能同时检测９

２～３ｈ。该法应用计算机软件自动读取数据和相应软件分

析结果，减少人为主观判断错误，增加了结果准确性。与

ＬＡ抗体的ＥＬＩＳＡ相比，只需更少量的受者以往的检测抗Ｈ

血清（５

μ

ｌ），仪器方面采用抽真空洗涤装置，避免了人工

ＬＩＳＡ多次洗板而造成的污染，操作简便、易行。操作的Ｅ

３４　存在的问题

ＬＳＡ法检测抗ＨＬＡ抗体作为一种高灵敏度的检测方

法，尽管能够检测到极低浓度的抗体，但同时也容易出现

假阳性结果，也无法区分补体固定的抗体和非补体固定的

抗体。为了解决这一问题，学者们进行了深入的研究，发

现通过激活补体形成膜攻击复合物攻击靶细胞是抗体导致

移植肾损伤的重要途径。Ｃ１ｑ是第一补体成分Ｃ１的一个亚

３７］

基，是补体经典途径激活的始动因素。Ｌｏｕｐｙ等

［

的研究

Ｍａｌｈｅｉｒｏ等

［２７］

对４６２例移植受者术前血清应用ＬＳＡ法进行

ＬＡ抗体的分析，发现只有ＨＬＡＤＳＡ的ＭＦＩ＞３０００时了Ｈ

才与ＡＭＲ的发生相关，ＭＦＩ＞４９００时具有较高的灵敏度

０８５７），ＭＦＩ＞１１０００时具有较高的特异度（０９２３）。判（

定ＨＬＡＤＳＡ阳性的ｃｕｔｏｆｆ值目前还没有统一的界定，可能

２８］

与试剂盒、厂家等因素有关

［

。

３　Ｌｕｍｉｎｅｘ方法检测供体特异性抗体的技术

优势和存在问题

３１　精确度高

ＨＬＡ是一个由一系列紧密连锁的基因座位所组成的具

有高度多态性的复合体。迄今为止，ＨＬＡ抗原共有

４５８５种，其中ＨＬＡ

Ⅰ

类抗原３３４８种，ＨＬＡ

Ⅱ

类抗原

２９］

１２３７种

［

。以往的ＥＬＩＳＡ检测抗ＨＬＡ抗体，仅能检测到

显示，在１０１６例肾移植受者中，ＤＳＡ和Ｃ１ｑ双阳性的肾

移植受者５年存活率为５４％，ＤＳＡ阴性受者为９３％，ＤＳＡ

阳性Ｃ１ｑ阴性受者则为９４％。因此，在检测ＤＳＡ的同时，

联合检测补体Ｃ１ｑ，可提高检测阳性率。另外，单抗原包

被的微球还不能覆盖整个人群的ＨＬＡ等位基因的差异性，

例如像非洲印第安人群分布有大量新奇的等位基因和独特

低分辨率分型（ＤＲ４／ＤＲ７），目前应用的ＬＳＡ法能检测到

中分辨率分型（ＤＲＢ１４：０１／ＤＲＢ１７：０１）。ＬＳＡ法



０



０

第２期　匡国杰等供体特异性抗体检测技术的研究进展

·１５３·

３８］

的ＨＬＡ单倍型

［

，因此类似这样的稀有ＨＬＡ抗体在检测

［２］ＨａａｓＭ，ＳｉｓＢ，ＲａｃｕｓｅｎＬＣ，ｅｔａｌＢａｎｆｆ２０１３ｍｅｅｔｉｎｇｒｅｐｏｒｔ：

ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｏｆｃ４ｄｎｅｇａｔｉｖｅａｎｔｉｂｏｄｙｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｊｅｃｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉｂｏｄｙ

［Ｊ］ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１４，１４（２）：ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｒｔｅｒｉａｌｌｅｓｉｏｎｓ

２７２２８３

［３］ＳｕｍｉｔｒａｎＨｏｌｇｅｒｓｓｏｎＳＨＬＡｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄｒｅｎａｌｇｒａｆｔ

［Ｊ］ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００１，１６（５）：８９７ｏｕｔｃｏｍｅ

９０４

［４］ＴｅｒａｓａｋｉＰＩ，ＭｉｃｋｅｙＭＲ，ＳｉｎｇａｌＤＰ，ｅｔａｌＳｅｒｏｔｙｐｉｎｇｆｏｒ

ｈｏｍｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＸＸｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｆｏｒｃａｄａｖｅｒｄｏｎｏｒ

［Ｊ］ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，１９６８，２７９（２０）：１１０１１１０３ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ

［５］ＴｅｒａｓａｋｉＰＩＨｕｍｏｒａｌｔｈｅｏｒｙｏｆｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］ＡｍＪ

Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００３，３（６）：６６５６７３

［６］ＨｏｕｒｍａｎｔＭ，ＣｅｓｂｒｏｎＧａｕｔｉｅｒＡ，ＴｅｒａｓａｋｉＰＩ，ｅｔａｌＦｒｅｑｕｅｎｃｙ

ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｄｎｏｎ

ｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃＨＬＡａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｆｔｅｒｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］Ｊ

，２００５，１６（９）：２８０４２８１２ＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ

［７］ＬｅｆａｕｃｈｅｕｒＣ，ＬｏｕｐｙＡ，ＨｉｌｌＧＳ，ｅｔａｌＰｒｅｅｘｉｓｔｉｎｇｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃ

Ｊ］ＪＨＬＡａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｐｒｅｄｉｃｔｏｕｔｃｏｍｅｉｎｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［

ＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２０１０，２１（８）：１３９８１４０６

［８］ＨａｎＦ，ＬｖＲ，ＪｉｎＪ，ｅｔａｌＰｒｅｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆ

ａｎｔｉｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｐａｎｅｌｒｅａｃｔｉｖｅａｎｔｉｂｏｄｙｎｅｇａｔｉｖｅ

ｒｅｎａｌｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄｉｔｓｉｍｐａｃｔｏｎａｃｕｔｅｒｅｊｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］ＣｌｉｎＣｈｅｍ

，２００９，４７（１０）：１２６５１２６９ＬａｂＭｅｄ

［９］ＷｉｅｂｅＣ，ＧｉｂｓｏｎＩＷ，ＢｌｙｄｔＨａｎｓｅｎＴＤ，ｅｔａｌＥｖｏｌｕｔｉｏｎａｎｄ

ｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｏｆｄｅｎｏｖｏｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃＨＬＡ

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ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］ＣｕｒｒＯｐｉｎＯｒｇａｎ

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［１２］ＬｏｕｐｙＡ，ＨｉｌｌＧＳ，ＪｏｒｄａｎＳＣＴｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉ

［Ｊ］ＮａｔＲｅｖＨＬＡａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｏｎｌａｔｅｋｉｄｎｅｙａｌｌｏｇｒａｆｔｆａｉｌｕｒｅ

Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１２，８（３）：４８５７

［１３］ＯｔｔｅｎＨＧ，ＶｅｒｈａａｒＭＣ，ＢｏｒｓｔＨＰ，ｅｔａｌＰｒｅｔｒａｎｓｐｌａｎｔｄｏｎｏｒ

ｎｄｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎｓｐｅｃｉｆｉｃＨＬＡｃｌａｓｓ

Ⅰ

ａ

Ⅱ

ａ

ｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｆｏｒｋｉｄｎｅｙｇｒａｆｔｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，

２０１２，１２（６）：１６１８１６２３

［１４］ＣａｒｏＯｌｅａｓＪＬ，ＧｏｎｚáｌｅｚＥｓｃｒｉｂａｎｏＭＦ，ＧｏｎｚáｌｅｚＲｏｎｃｅｒｏＦＭ，

ｅｔａｌＣｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆＨＬＡｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｄｅｔｅｃｔｅｄ

［Ｊ］ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌｂｙｓｉｎｇｌｅａｎｔｉｇｅｎａｓｓａｙｉｎｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ

Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１２，２７（３）：１２３１１２３８

［１５］ＭｅｈｒａＮＫＴｈｅＨＬＡｃｏｍｐｌｅｘｉｎｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｍｅｄｉｃｉｎｅ：ａｒｅｓｏｕｒｃｅ

ｂｏｏｋ［Ｍ］ＮｅｗＤｅｌｈｉ：ＪａｙｐｅｅＢｒｏｔｈｅｒｓＭｅｄｉｃａｌＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，

２０１０

［１６］ＭｅｈｒａＮＫ，ＳｉｄｄｉｑｕｉＪ，ＢａｒａｎｗａｌＡ，ｅｔａｌＣｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆ

ａｎｔｉｂｏｄｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］ＡｎｎＮＹＡｃａｄ

Ｓｃｉ，２０１３，１２８３：３０４２

［１７］ＳｐｉｃｅｒＲＡ，ＣｌａｙｔｏｎＰＡ，ＭｃＴａｇｇａｒｔＳＪ，ｅｔａｌＰａｔｉｅｎｔａｎｄｇｒａｆｔ

过程中很可能会被漏检。

４　Ｌｕｍｉｎｅｘ单抗原微珠法检测供体特异性

抗体的重要意义

ＬＳＡ法是目前评估超急性排斥反应灵敏度最高的检测

１６］

。既往检测抗ＨＬＡ抗体的方法中，ＣＤＣ灵敏度较手段

［

低，ＦＣＸＭ易出现假阳性，而且两者都需要活淋巴细胞，

ＥＬＩＳＡ检测抗体的分辨率较低。就灵敏度而言，ＬＳＡ＞

［３９］

ＥＬＩＳＡ／ＦＣＸＭ＞ＣＤＣ。目前还没有确凿的证据证明，

ＥＬＩＳＡ比ＦＣＸＭ更灵敏。但可以肯定的是，为了增加ＤＳＡ

检测的特异性，ＬＳＡ法将逐渐取代ＥＬＩＳＡ法。然而，值得

注意的是，尽管ＬＳＡ法提高了ＤＳＡ检测的灵敏度，但其仍

ＬＡ抗体检测的金标准———ＣＤＣ，ＣＤＣ阳不能完全取代抗Ｈ

性依然是肾移植的禁忌

［３９］

。

ＳＡ法检测ＤＳＡ以确定有否不肾移植术前采用敏感的Ｌ

４０］

能接受的供者抗原，可以减少术后发生ＡＭＲ的风险

［

。

特别是对于高致敏受者，避开其不能接受抗原的供者，并

及时进行脱敏治疗，增加了这些受者手术机会，减少了术

前等待时间。移植术后监测ＤＳＡ的产生，判断术后发生移

植物排斥反应类型，有助于临床医师制定相应的诊疗方案，

ＳＡ，现阶段的处理方法是进

以免延误病情。移植前发现

Ｄ

行脱敏治疗，通过血浆置换、免疫吸附、静脉输注免疫球

蛋白等治疗方法，把ＤＳＡ水平降低到可以安全移植的水

平，但其疗效并不理想。有研究报道，蛋白酶体抑制剂硼

替佐米能抑制浆细胞分泌抗体，降低ＤＳＡ的滴度，促进移

植排斥反应的逆转，提高移植肾的功能

形成为主

［４２］

［４１］

，但目前尚缺乏

统一、标准、优化的治疗方案，临床应用仍以预防ｄｎＤＳＡ

。

ＬＳＡ法检测ＤＳＡ已经获得了移植界的广泛认可，加深

了人们对ＡＭＲ发生、发展和诊疗的认识。应用ＬＳＡ筛查

ＤＳＡ，有其优势所在，同时也存在一些问题，如缺乏国际

标准化操作流程和统一的ｃｕｔｏｆｆ值标准。应用不同的生产

厂家生产的试剂盒，试剂盒中抗原吸附个体微珠的量不同，

商业化试剂盒生产批号不同是造成这些问题的主要原因。

ｃｕｔｏｆｆ值的标准化有利于多中心之间抗体检测数据的比较，

为临床提供更准确的信息，使医师能够更好地结合临床实

际进行风险分层评估，及时制定相应的个体化诊疗方案。

当然，对于移植术后临床状态的评估，需要综合考虑多种

因素。ＤＳＡ与补体活化对移植肾长期存活的影响，还需要

进一步研究。对于高致敏患者，应尽量避免选择存在特异

性抗原的供体，以减少移植术后ｄｎＤＳＡ和发生早期ＡＭＲ

的风险。

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ｏｕｔｃｏｍｅｏｆｈｉｇｈｌｙｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｂｙｓｉｎｇｌｅａｎｄ／ｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅ

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ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｉｎ

［Ｊ］ＡｓｉａｎＰａｃＪＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ，２０１２，ｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ

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ｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｓｏｌｉｄｐｈａｓｅ

［Ｊ］ａｓｓａｙｂｅｆｏｒｅｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｒｅｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔ

ＨｕｍＩｍｍｕｎｏｌ，２００９，７０（８）：５８０５８３

［２７］ＭａｌｈｅｉｒｏＪ，ＴａｆｕｌｏＳ，ＤｉａｓＬ，ｅｔａｌＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｒｅｆｏｒｍｅｄｄｏｎｏｒ

ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉＨＬＡａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｆｏｒｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆ

［Ｊ］Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｉｂｏｄｙｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｊｅｃｔｉｏｎｉｎｋｉｄｎｅｙｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ

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ｒｅｊｅｃｔｉｏｎｉｎａｚｅｒｏｍｉｓｍａｔｃｈｄｅｃｅａｓｅｄｄｏｎｏｒｒｅｎａｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｄｕｅｔｏ

ａｎａｎｔｉｂｏｄｙｔｏａｎＨＬＡＤＰａｌｐｈａ［Ｊ］Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２０１０，９０

（２０）：２２０２２１

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ｅｎｚｙｍｅ１ｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏａｂｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙｓａｎｄｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙ

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２０１１，１１（５）：８９６９０６

（收稿日期：２０１５－１２－２０）

（本文编辑：邬加佳　朱佩玲）