生物信息学方法筛选胰腺癌进展相关的核心基因

Vol.41No.5May2021

上海交通大学学报（医学版）

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

571

论著·基础研究

生物信息学方法筛选胰腺癌进展相关的核心基因

杨鹿笛

1

，王高明

1

，胡仁豪

2

，蒋小华

2

，崔然

2

1.上海交通大学医学院附属瑞金临床医学院，上海200025；2.同济大学附属东方医院普外科，上海200120

［摘要］目的·

筛选胰腺癌进展相关的核心基因和关键通路。

方法·

通过GEO（GeneExpressionOmnibus）数据库检索筛选得到包含

45例胰腺癌组织和45例癌旁正常组织的基因芯片数据集GSE28735。采用GEO2R在线分析工具提取癌组织及癌旁正常组织的基因，

联合RStudio软件筛选差异表达基因（differentiallyexpressedgenes，DEGs）并对其进行可视化处理。通过基因功能注释在线工具

DAVID对差异表达显著的基因进行基因本体（geneontology，GO）功能富集和京都基因与基因组百科全书（KyotoEncyclopediaof

GenesandGenomes，KEGG）通路富集分析。利用交互基因检索工具STRING及Cytoscape软件构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-

proteininteraction，PPI）网络，结合节点度值进一步筛选核心基因。通过基因表达谱分析数据库GEPIA对179例胰腺癌中核心基因的

表达水平与患者总生存期（overallsurvival，OS）、无病生存期（diseasefreesurvival，DFS）及肿瘤分期的关系进行分析。

结果·

从

GSE28735芯片中筛选得到131个DEGs，其中表达上调的基因115个，表达下调的基因16个。GO功能富集分析显示DEGs主要在细胞

黏附、质膜、蛋白质结合方面富集。KEGG通路富集提示磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B

（proteinkinaseB，AKT）是DEGs富集的主要信号通路。通过PPI网络筛选得到5个核心基因，分别为纤维连接蛋白1（fibronectin1，

FN1）、间质表皮转化因子（mesenchymaltoepithelialtransitionfactor，MET）、层粘连蛋白β3（polyclonalantibodytolamininβ3，

LAMB3）、层粘连蛋白α3（lamininsubunitα3，LAMA3）、整合素亚单位α3（integrinsubunitα3，ITGA3）。MET

、

LAMA3

、

LAMB3和

ITGA3的表达水平均与胰腺癌患者OS有关，仅MET、LAMB3和ITGA3的表达水平与胰腺癌患者DFS有关，且基因低表达组的预后明

显优于基因高表达组。FN1、MET、LAMA3和LAMB3的表达水平在不同分期胰腺癌组织中的差异存在统计学意义。

结论·

胰腺癌中

异常表达的FN1、MET、LAMB3、LAMA3、ITGA3与细胞黏附、质膜组分、蛋白质结合功能的改变和PI3K/AKT通路相关，MET和

LAMB3的表达升高可能预示胰腺癌患者的不良预后。

［关键词］

胰腺癌；生物信息学；差异表达基因；肿瘤发生

［DOI］

10.3969/.1674-8115.2021.05.003

［中图分类号］

R735.9

［文献标志码］

A

Identificationofcoregenesinpancreaticcancerprogressionbybioinformaticsanalysis

YANGLu-di

1

,WANGGao-ming

1

,HURen-hao

2

,JIANGXiao-hua

2

,CUIRan

2

CollegeofClinicalMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China;mentofGeneralSurgery,EastHospital

AffiliatedTongjiUniversity,Shanghai200120,China

[Abstract]Objective·Toss·ThedatasetGSE28735forpancreatic

cancerwasobtainedbysearchingandscreeningintheGeneExpressionOmnibus(GEO)n45casesofcancertissuesand45casesof

normaltissuesadjacenttocancerwereextractedbyGEO2RandcombinedwithRStudiotoscreenandvisualizedifferentiallyexpressedgenes(DEGs).

Geneswithsignificantdifferentialexpressionwereanalyzedbygeneontology(GO)functionenrichmentandKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes

(KEGG)pathwayenrichmentanatein-proteininteraction(PPI)network

wasconstructedbyusingtheinteractivegeneretrievaltool,STRINGandCytoscape,

relationshipbetweentheexpressionlevelsofcoregenesandoverallsurvival(OS),disease-freesurvival(DFS)andtumorstageof179casesofpatients

s·Atotalof131DEGswerescreenedfromthedatasetGSE28735,

tionenrichmentanalysisshowedthatDEGsweremainlyenrichedincell

adhesion,plasmamembrane,thwayenrichmentsuggestedthatphosphatidylinositol3-kinase(PI3K)/proteinkinaseB

(AKT)regenes,fibronectin1(FN1),mesenchymaltoepithelialtransitionfactor(MET),

polyclonalantibodytolamininβ3(LAMB3),lamininsubunitα3(LAMA3),andintegrinsubunitα3(ITGA3),wereobtainedthroughPPInetwork

ressionlevelsofMET,LAMA3,LAMB3andITGA3wereassociatedwithOSofpatients,andtheexpressionlevelsofMET,LAMB3and

gnosisoflowgeneexpress

weresignificantdifferencesintheexpressionlevelsofFN1,MET,sion·The

abnormalexpressionofFN1,MET,LAMB3,LAMA3andITGA3isrelatedtothechangesofcelladhesion,plasmamembranecomponent,proteinbinding

functionandPI3K/reasedexpressionofMETandLAMB3maypredictpoorprognosisofpatientswithpancreaticcancer.

[Keywords]pancreaticcancer;bioinformatics;differentiallyexpressedgene;tumorigenesis

[基金项目]上海市卫生健康委员会科研课题（20204Y0302）。

[作者简介]杨鹿笛（1997—），女，博士生；电子信箱：*****************.cn。

[通信作者]崔然，电子信箱：*******************.cn。

[FundingInformation]ResearchProjectofShanghaiMunicipalHealthCommission(20204Y0302).

[CorrespondingAuthor]CUIRan,E-mail:*******************.cn.

[网络首发]/kcms/detail/(2021-04-3010:36:57)。

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胰腺癌是一种顽固性恶性肿瘤，恶性程度较高。根

据2018年全球肿瘤流行病统计数据

［1］

，胰腺癌位列常见

癌症排名第11位，2018年有458918个新病例，432242

人因胰腺癌死亡（占所有癌症死亡人数的4.5%），5年生

存率低于5%。在美国，癌症患者中胰腺癌已成为第三大

死亡原因

［2］

。近年来发展中国家人们生活方式的改变，

比如吸烟比例提高、高热量食物摄入增多、体育锻炼缺

乏等，导致胰腺癌死亡率逐渐上升

［3］

。

胰腺癌起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，大多

数患者在确诊时已丧失治疗的最佳时机；同时，胰腺癌

手术切除率较低，并且对常规放射治疗和化学治疗不敏

感，故预后极差

［1］

。胰腺癌具有快速增殖能力和高度侵

袭转移倾向，发病机制复杂，目前尚缺乏有效的系统治

疗手段。高通量测序技术和系统生物学的不断发展，有

助于更好地了解胰腺癌潜在的分子机制，寻找新的分子

靶标和靶向疗法，从而延长患者的生存时间。

随着生命科学和计算机科学的迅猛发展，以计算机

为工具对生物信息进行储存、检索和分析的生物信息科

学，成为分析基因组学和蛋白质组学的一种重要方法。

本研究旨在通过生物信息学的分析方法，筛选与胰腺癌

发生和发展相关的核心基因与通路，探究核心基因对胰

腺癌患者预后的影响，以期为胰腺癌患者的精准治疗提

供新的干预靶点。

1.3DEGs的富集分析

在基因功能注释在线工具DAVID（Databasefor

Annotation，VisualizationandIntegratedDiscovery）中，

根据基因本体（GeneOntology，GO）数据库和京都基因

与基因组百科全书（KyotoEncyclopediaofGenesand

Genomes，KEGG）通路数据库对差异表达显著的基因进

行生物学富集分析。在RStudio软件中，以P<0.05为入选

标准对富集结果进行筛选，利用ggplot2数据包对富集分

析的结果进行可视化处理。

1.4蛋白质-蛋白质相互作用网络的构建

通过交互基因检索工具STRING（SearchToolforthe

RetrievalofInteractingGenes）对差异表达显著的基因在

线绘制蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein

interaction，PPI）网络，以结合分数>0.4为阈值条件。在

Cytoscape软件中对PPI网络进行可视化处理，使用

CytoHubba网络分析插件筛选PPI网络的核心基因。

1.5核心基因表达水平的生存分析和病理阶段分析

基因表达谱分析数据库GEPIA（GeneExpression

ProfilingInteractiveAnalysis）纳入了179例胰腺癌患者的

临床和病理信息以及基因表达数据，验证5个核心基因在

179例胰腺癌组织和171例正常组织中的表达差异；利用

基因表达水平中位数将患者分为基因高表达组（89例）

和基因低表达组（89例），并绘制Kaplan-Meier生存曲

线，采用Log-rank检验进行生存分析，探究核心基因表

达水平的高低与患者总生存期（overallsurvival，OS）和

无病生存期（diseasefreesurvival，DFS）的关联；通过

GEPIA在线分析和单因素方差分析对不同病理阶段的基

因表达水平进行可视化处理及统计分析。P<0.05表示差

异有统计学意义。

1

1.1

材料与方法

基因芯片数据来源

利用美国国立生物技术信息中心（NationalCenter

forBiotechnologyInformation，NCBI）平台下的GEO

（GeneExpressionOmnibus）数据库检索含有人源胰腺癌

及癌旁组织样本的芯片数据集GSE28735。该数据集共包

含90例组织样本数据，其中45例为癌组织，45例为癌旁

正常组织。

1.2差异表达基因的筛选

通过GEO2R在线分析工具提取癌组织及癌旁组织的

基因。为了提高筛选效率，首先利用RStudio软件，以P

值大小为参考标准，筛选出差异表达最显著的250个基

因；然后通过RStudio软件的limma数据包进一步筛选胰

腺癌组织样本和癌旁正常组织样本的差异表达基因

（differentiallyexpressedgenes，DEGs），筛选标准为P<

0.05且|log

2

FC|>1［FC为差异倍数（foldchange）］。利用

pheatmap、ggplot2数据包对其进行可视化处理。

2

2.1

结果

DEGs的筛选

为了提高筛选效率，我们将GEO2R在线分析结果根

据P值大小升序排列，选取其中的前250个基因。在R语

言limma包中设置差异基因筛选条件为P<0.05且|log

2

FC|>

1，共得到131个DEGs，其中与癌旁正常组织相比表达上

调的基因115个，表达下调的基因16个。利用R的

ggplot2和pheatmap数据包分别对前250个基因和筛选出

来的131个DEGs进行可视化处理，见图1。

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Note：otsrepresentsignificantlydown-regulatedgenesinpancreaticcancer;reddotsrepresentsignificantlyup-regulatedgenesin

pancreaticcancer;blackdotsrepresentnosignificantdifferenceine

boxrepresentssignificantlydown-regulatedgenesinpancreaticcancer;redboxrepresentssignificantlyup-regulatedgenesinpancreaticcancer.

图1胰腺癌组织及癌旁组织中DEGs的可视化分析

Fig1VisualanalysisoftheDEGsinpancreaticcancerandadjacenttissues

2.2DEGs的富集分析结果

对筛选得到的DEGs进行GO功能富集分析和KEGG

酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B

（proteinkinaseB，AKT）信号通路。对DEGs的富集结果

进行可视化处理，见图2。通路富集分析。结果表明DEGs主要在细胞黏附、质膜、

蛋白质结合中富集；主要富集的通路为磷脂酰肌醇3-激

Note：thwayofDEG

enrichment.

图2DEGs的GO功能富集和KEGG通路富集分析

Fig2EnrichmentanalysisofGOfunctionandKEGGpathwayofDEGs

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2.3

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PPI的构建与核心基因的筛选

利用STRING在线分析DEGs对应蛋白的PPI网络，

（fibronectin1，FN1）、间质表皮转化因子（mesenchymal

toepithelialtransitionfactor，MET）、层粘连蛋白β3

（polyclonalantibodytolamininβ3，LAMB3）、层粘连蛋

白α3（lamininsubunitα3，LAMA3）、整合素亚单位α3

（integrinsubunitα3，ITGA3）。其生物学功能及节点度值

（degree）具体见表1。

通过Cytoscape软件进行整合后构建PPI的可视化结果，

获得DEGs对应蛋白的PPI网络（图3）。通过使用

CytoHubba网络分析插件筛选PPI中相互作用程度最高的

前5个DEGs的对应蛋白，分别为纤维连接蛋白

图3DEGs对应蛋白的PPI网络图

Fig3PPInetworkdiagramofDEGscorrespondingproteins

2.4DEGs表达水平与患者生存及肿瘤分期的关系

利用GEPIA在线工具分析5个DEGs在胰腺癌患者癌

（P=0.000，HR=2.1）、LAMB3（P=0.002，HR=1.9）和

ITGA3（P=0.007，HR=1.8）的表达水平与胰腺癌患者OS

有关，且基因低表达组（n=89）的预后明显优于基因高

表达组（n=89）；而FN1（P=0.160，HR=1.3）的表达水

平与胰腺癌患者的OS无关联（图5A‒E）。DEGs表达水

平与胰腺癌患者DFS的关联分析显示，MET（P=0.000，

组织和癌旁正常组织样本中的表达情况，结果显示其在

癌组织中的表达水平均高于正常组织，差异均存在统计

学意义（P<0.01），见图4。

5个DEGs中，MET（P=0.000，HR=2.2）、LAMA3

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表1

Tab1

PPI网络中5个DEGs的生物学特点

BiologicalcharacteristicsofthefiveDEGsinPPInetwork

Degree

24

15

11

11

11

Biologicalcharacteristic

Involvedincelladhesion，cellmovement，woundhealingandmaintenanceofcellmorphology

Regulatingcellproliferation，dispersion，proliferationanddifferentiation

Involvedincelladhesion，migrationandinteractionwithotherextracellularmatrixcomponents；playinganimportantroleinregulatingcellmigration

andmechanicalsignaltransduction

Involvedincelladhesion，migrationandinteractionwithotherextracellularmatrixcomponents；playinganimportantroleinregulatingcellmigration

andmechanicalsignaltransduction

Involvedincelladhesion，invasionfootformationandmatrixdegradation

Gene

FN1

MET

LAMB3

LAMA3

ITGA3

Note：FN1(A),MET(B),LAMA3(C),LAMB3(D),ITGA3(E)offof|log

2

FC|is1;thedefaultcutoffof

Pvalueis0.01.

图45个DEGs在179例胰腺癌组织和171例正常组织中的表达

Fig4ExpressionofthefiveDEGsin179casesofpancreaticcancertissuesand171casesofadjacentnormaltissues

HR=2.2）、LAMB3（P=0.023，HR=1.7）和ITGA3（P=

0.000，HR=2.4）的表达水平与胰腺癌患者DFS有关（图

5G、I、J），而FN1（P=0.140，HR=1.4）和LAMA3（P=

0.067，HR=1.5）的表达水平对胰腺癌患者的DFS并无显

著影响（图5F、H）。

进一步探究DEGs表达水平与胰腺癌分期进展的关

系，结果显示在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌组织中，FN1

（P=0.048）、MET（P=0.010）、LAMA3（P=0.004）和

LAMB3（P=0.000）的表达水平差异均存在统计学意义，

而ITGA3（P=0.127）在不同分期胰腺癌组织中的表达水

平差异无统计学意义（图6）。

3讨论

胰腺癌是一种遗传性或获得性致癌基因突变导致的

疾病。由于其具有起病隐匿、早期诊断困难、远处转移、

化学治疗抵抗等特点，患者在发现时往往已进展至晚期

或已失去手术治疗的机会，因此预后较差

［4］

。目前，关

于胰腺癌的发病机制尚未阐明。因此，深入了解胰腺发

生发展过程中失调的分子是改善胰腺癌患者预后的重要

途径之一。本研究基于GEO数据库，以生物信息学的方

法对癌组织和癌旁正常组织的DEGs进行分析、筛选、整

合，对胰腺癌进展的潜在机制进行挖掘。

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Note：A‒ncreaticcancerpatientswithhighFN1(A),MET(B),LAMA3(C),LAMB3(D),ITGA3(E)expressionandlowFN1(A),MET(B),LAMA3(C),LAMB3

(D),ITGA3(E)expression.F‒ancreaticcancerpatientswithhighFN1(F),MET(G),LAMA3(H),LAMB3(I),ITGA3(J)expressionandlowFN1(F),MET(G),

LAMA3(H),LAMB3(I),ITGA3(J)verepresentshighgeneexpressiongroup;—transcriptsper

kilobaseofexonmodelpermillionmappedreads.

图5Kaplan-Meier曲线分析评估5个DEGs对胰腺癌患者预后的意义

Fig5PrognosticsignificanceofthefiveDEGsforpancreaticcancerpatientsassessedviaKaplan-Meieranalysis

在GSE28735基因芯片数据集中，共筛选出115个在

胰腺癌中表达上调的基因和16个表达下调的基因。GO功

能富集分析结果提示DEGs主要在细胞黏附、质膜、蛋白

质结合中富集。KEGG通路富集主要表现在PI3K/AKT信

号通路。综合富集结果，可以推测细胞黏附功能相关基

因的高表达与胰腺癌的发生发展有关。细胞黏附分子参

与细胞的识别、活化、信号转导、增殖与分化、伸展与

移动过程，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以

及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础

［5］

。

在肿瘤细胞中经常观察到细胞黏附状态改变直接促进了

癌症的发展

［6］

。Bergmann等

［7］

在一项包含胰腺癌前病

变、原发胰腺导管腺癌以及胰腺癌肝转移组织的大样本

队列试验中发现，原发胰腺导管腺癌中L1细胞黏附分子

的免疫组织化学阳性率达92.7%，淋巴结转移率达

80.0%，肝转移率达100%，提示L1细胞黏附分子的表达

与胰腺癌的恶性生物学行为密切相关。另有研究

［8］

表

明，L1细胞黏附分子可以通过转化生长因子β1

（transforminggrowthfactorβ1，TGF-β1）等途径在胰腺

癌的侵袭转移中起作用。由此可见，细胞黏附分子在胰

腺癌组织与正常组织中的表达水平存在差异，且细胞黏

附分子与胰腺癌的发生发展及转移有关。

PI3K/AKT信号通路主要调控细胞的增殖、分化、凋

亡以及迁移等

［9］

。该通路活性异常不仅能导致细胞恶性

转化，而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生成以

及细胞外基质的降解等相关

［10］

。已有研究

［11］

表明，

PI3K/AKT信号通路在胰腺癌发生发展中占有重要地位。

通过研究阻断PI3K/AKT通路产生的信号转导作用的分子

机制可以为新型抗肿瘤药物开发提供新靶点和新思路，

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Note：AnalysisofFN1(A),MET(B),LAMA3(C),LAMB3(D),andITGA3(E)geneexpressioninstageⅠ,Ⅱ,Ⅲ,andⅣpancreaticcancer.

图65个DEGs在不同病理分期胰腺癌中的表达

Fig6ExpressionofthefiveDEGsinpancreaticcarcinomawithdifferentpathologicalstages

进而增强化学治疗药物对胰腺癌的敏感性，使特异性抗

癌新药的研发成为可能

［12］

。本研究KEGG富集结果发现

PI3K/AKT信号通路参与胰腺癌的发生发展过程，该结果

为寻找胰腺癌新的治疗靶点提供了方向。

通过构建PPI网络，探究DEGs表达的蛋白之间的相

互作用。运用CytoHubba插件筛选出节点度值最高的5个

DEGs。MET、LAMA3、LAMB3对患者的OS或DFS有显

著影响并且在不同病理阶段的表达水平差异有统计学意

义，推测MET、LAMA3、LAMB3可能成为胰腺癌预后评

价、诊断、靶向治疗的潜在靶标。

MET是一种原癌基因，编码肝细胞生长因子的异二

聚体跨膜受体酪氨酸激酶，可作为肝细胞生长因子

（hepatocytegrowthfactor，HGF）的受体。HGF与MET

蛋白结合可触发PI3K/AKT信号通路、丝裂原活化蛋白激

酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号通路、

Wnt/β-catenin信号通路和信号转导及转录激活蛋白

（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）信

号通路

［13］

。这些通路的激活可以驱动与癌症有关的各种

生物学过程，例如细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡抑制、

上皮向间充质转化以及血管生成等

［13-14］

。据报道，在人

类几种恶性肿瘤中均发现了MET蛋白的失调和扩增，其

中包括胃癌

［15］

、结直肠癌

［16］

、乳腺癌

［17］

和非小细胞肺

癌

［18］

。已有研究

［19］

证实受体酪氨酸激酶c-Met与胰腺癌

的发病机制之间存在关联。Neuzillet等

［20］

研究表明，胰

腺癌组织中c-Met表达的增加伴随着复发率的提高和生存

时间的缩短。有文献

［21］

表明，MET可通过激活PI3K/

AKT信号通路来介导癌症的发展。这与我们分析得到的

结果一致。

LAMA3和LAMB3属于层粘连蛋白家族，是常见的基

底膜蛋白家族之一

［22］

。其广泛参与许多生物过程，例如

附着、迁移以及与其他细胞外基质成分的相互作用，并

且在调节细胞迁移和机械信号转导中起着重要作用

［22-24］

。

研究

［25］

发现，LAMA3的表达水平与胃癌的发生有关，

其高表达可以抑制胃癌的发生。Svoboda等

［26］

发现

LAMA3基因在肝癌组织中表达水平较癌旁正常组织上调。

同样，LAMB3的高表达在甲状腺乳头状癌、肝细胞癌的

发生和发展中起着重要作用

［27-29］

。也有研究

［30］

表明

LAMB3

在

胰腺癌中异常过表达，并且与胰腺癌患者的OS

密切相关。Zhang等

［31］

还发现，LAMB3可能通过PI3K/

AKT信号转导途径介导胰腺导管腺癌的侵袭和迁移。本

研究发现胰腺癌组织中LAMA3、LAMB3的表达水平与正

常胰腺组织相比明显升高，且LAMA3、LAMB3高表达组

患者预后较差，其在胰腺癌不同病理阶段的表达水平的

差异也存在统计学意义，提示这2个基因可能在胰腺癌进

展中发挥重要的作用。

综上所述，本研究利用数据库分析获得5个在胰腺癌

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组织异常表达的DEGs，其可能通过PI3K/AKT信号通路

介导胰腺癌的进展。其中MET

、

LAMA3和LAMB3的表达

升高与患者的不良预后有关。然而，目前对MET、

LAMA3、LAMB3的上下游调控关系及蛋白之间的相互作

用关系尚不明晰，其作为胰腺癌预后评判和分子治疗靶

标的价值仍有待于进一步研究。

参·考·文·献

[1]BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,cancerstatistics2018:

GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancers

in185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.

FerlayJ,PartenskyC,athsfrompancreaticcancerthan

breastcancerintheEUby2017[J].ActaOncol,2016,55(9/10):1158-1160.

LinQJ,YangF,JinC,tstatusandprogressofpancreaticcancer

inChina[J].WorldJGastroenterol,2015,21(26):7988-8003.

MayoSC,NathanH,CameronJL,ionalsurvivalinpatients

withpancreaticductaladenocarcinomaresectedwithcurativeintent[J].

Cancer,2012,118(10):2674-2681.

deSáMC,SimãoANC,deMedeirosFA,hesionmoleculesand

plasminogenactivatorinhibitortype-1(PAI-1)inpatientswithrheumatoid

arthritis:influenceofmetabolicsyndrome[J].ClinExpMed,2018,18(4):

495-504.

BendasG,naseincancermetastasis:heparinasapotential

inhibitorofcelladhesionmolecules[J].AdvExpMedBiol,2020,1221:

309-329.

BergmannF,WandschneiderF,SiposB,edL1CAMexpression

inprecursorlesionsandprimaryandmetastastictissuesofpancreaticductal

adenocarcinoma[J].OncolRep,2010,24(4):909-915.

GeismannC,MorscheckM,KochD,-regulationofL1CAMin

pancreaticductcellsistransforminggrowthfactor

β

1-andslug-dependent:

roleinmalignanttransformationofpancreaticcancer[J].CancerRes,2009,

69(10):4517-4526.

MayerIA,3K/AKTpathwayasatargetforcancer

treatment[J].AnnuRevMed,2016,67:11-28.

LiangH,MokraniA,Chisomo-KasiyaH,yleucineaffects

glucosemetabolismandlipogenesisinvolvedinTOR/PI3K/Aktsignaling

pathwayforjuvenilebluntsnoutbreamMegalobramaamblycephala[J].

FishPhysiolBiochem,2019,45(2):719-732.

PolivkaJ,lartargetsforcancertherapyinthePI3K/AKT/

mTORpathway[J].PharmacolTher,2014,142(2):164-175.

AkinleyeA,AvvaruP,FurqanM,atidylinositol3-kinase(PI3K)

inhibitorsascancertherapeutics[J].JHematolOncol,2013,6(1):88.

SierraJR,TsaoMS.C-METasapotentialtherapeutictargetandbiomarker

incancer[J].TherAdvMedOncol,2011,3(1Suppl):S21-S35.

OuSH,KwakEL,Siwak-TappC,tyofcrizotinib(PF

02341066

),a

dualmesenchymal-epithelialtransition(MET)andanaplasticlymphoma

kinase(ALK)inhibitor,inanon-smallcelllungcancerpatientwithdenovo

METamplification[J].JThoracOncol,2011,6(5):942-946.

LiY,ChenCQ,HeYL,alexpressionofE-cadherinintumor

cellsisassociatedwithpoorprognosisofgastriccarcinoma[J].JSurg

Oncol,2012,106(3):304-310.

diRenzoMF,OliveroM,GiacominiA,pressionand

amplificationofthemet/HGFreceptorgeneduringtheprogressionof

colorectalcancer[J].ClinCancerRes,1995,1(2):147-154.

[17]GarciaS,DalèsJP,JacquemierJ,etal.C-Metoverexpressionin

inflammatorybreastcarcinomas:automatedquantificationontissue

microarrays[J].BrJCancer,2007,96(2):329-335.

RadaevaS,Ferreira-GonzalezA,pressionofC-NEUand

C-METduringratlivercholangiocarcinogenesis:alinkbetweenbiliary

intestinalMetaplasiaandmucin-producingcholangiocarcinoma[J].

Hepatology,1999,29(5):1453-1462.

diRenzoMF,PoulsomR,OliveroM,sionoftheMet/

hepatocytegrowthfactorreceptorinhumanpancreaticcancer[J].Cancer

Res,1995,55(5):1129-1138.

NeuzilletC,CouvelardA,Tijeras-RaballandA,-Metexpression

instageⅠ‒Ⅱpancreaticadenocarcinoma:proposalforanimmunostaining

scoringmethodandcorrelationwithpoorprognosis[J].Histopathology,

2015,67(5):664-676.

HervieuA,eofPI3KinMetdrivencancer:arecap[J].

FrontMolBiosci,2018,5:86.

microenvironment:laminin332insquamous-cell

carcinoma[J].NatRevCancer,2007,7(5):370-380.

StemmlerS,ParwezQ,Petrasch-ParwezE,ationofvariationin

theLAMA3gene,encodingthe

α

-chainoflaminin5,withatopicdermatitis

inaGermancase-controlcohort[J].BMCDermatol,2014,14:17.

CastroBGR,DosReisR,CintraGF,tivefactorsforsurgical

morbiditiesandadjuvantchemotherapydelayforadvancedovariancancer

patientstreatedbyprimarydebulkingsurgeryorintervaldebulkingsurgery[J].

IntJGynecolCancer,2018,28(8):1520-1528.

LincolnV,CoganJ,HouY,icininducesLAMB3nonsense

mutationreadthroughandrestoresfunctionallaminin332injunctional

epidermolysisbullosa[J].PNAS,2018,115(28):E6536-E6545.

SvobodaM,HlobilováM,MarešováM,isonofsuction

blisteringandtapestrippingforanalysisofepidermalgenes,proteinsand

lipids[J].ArchDermatolRes,2017,309(9):757-765.

WangYH,JinYX,BhandariA,latedLAMB3increases

proliferationandmetastasisinthyroidcancer[J].OncoTargetsTher,2018,

11:37-46.

PanZF,LiL,FangQL,isofdynamicmolecularnetworksfor

pancreaticductaladenocarcinomaprogression[J].CancerCellInt,2018,

18:214.

JungSN,LimHS,LiuLH,3mediatesmetastatictumor

behaviorinpapillarythyroidcancerbyregulatingc-MET/Aktsignals[J].

SciRep,2018,8(1):2718.

HuangWJ,GuJY,TaoT,-24-3pinhibitstheprogressionof

pancreaticductaladenocarcinomathroughLAMB3downregulation[J].

FrontOncol,2019,9:1499.

ZhangH,PanYZ,CheungM,3mediatesapoptotic,proliferative,

invasive,andmetastaticbehaviorsinpancreaticcancerbyregulatingthePI3K/

Aktsignalingpathway[J].CellDeathDis,2019,10(3):230.

［本文编辑］崔黎明

[2]

[3]

[4]

[18]

[19]

[5][20]

[6][21]

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[24]

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[10]

[25]

[26]

[11]

[12]

[13]

[14]

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[29]

[15]

[30]

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［收稿日期］2020-06-10

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

Vol.41No.5May2021