TBX1基因影响22q11.2微缺失综合征表型的作用机制研究进展

•

664

•

医学研究生学报

2020年

6

月第

33

卷第

6

期

J

Med

Post

所

a,

Vol.33

,

No.6

,

June

,

2020

综

述

TBX1

基因影响

22qll.2

微缺失综合征表型的作用机制

研究进展

路

胡，

刘乐乐综述

，

李亚丽审校

［

摘要

］

22qll.2

微缺失综合征是指人类的第

22

号染色体长臂近端微片段

22qll.21-qll.23

缺失引起的遗传综合征

。

TBX

属于

T-box

家族,位于染色体的

22qll.2,

研究表明

，

7K¥1

单倍剂量不足是导致

22qll.2

微缺失综合征的主要原因

，

它对

其表现型的出现具有重要意义

。

因此,文章就

TBX1

对心脏病变

、

肺动脉的表型

、

胸腺发育

、

咽腭发育

、淋巴管的生成以及甲状

旁腺肿瘤低增殖性的作用机制研究进展进行综述

。

［

关键词

］

22qll微缺失综合征:

DiGeorge

综合征

；TBX1

；

表型;腭心面综合征

［

中图分类号

］

R394

［

文献标志码

］

A

［

文章编号

］

1008-8199(2020)06-0664-05

［

DOI

］

10.

16571/.

1008-8199.2020.06.020

Research

progress

on

mechanism

of

TBX1

gene

affecting

phenotype

of

22qll.2

microdeletion

syndrome

LU

Yue

1

,

LIU

Le-le2

reviewing

,

LI

Ya-li

1

checking

(

{.Department

of

Reproductive

Genetics

,

Hebei

General

Hospital

,

Shijiazhuang

050000

,

Hebei

,

China

；

2.

Graduate

School

,

North

China

University

of

Science

and

Technology

,

Tangshart

063000

,

Hebei

,

China

)

［

Abstract

］

22ql

1.2

microdeletion

syndrome

is

a

genetic

syndrome

caused

by

the

deletion

of

22ql

1

.21-ql

1.23

in

the

proximal

long

arm

microfragment

of

chromosome

22

for human.

TBX1

belongs

to

the

T-box

family

and

is

located

in

22ql

1.2

of

chromosome.

Stud

­

ies

have

shown

that

haploinsufficiency

of

TBX

1

is

the

main

cause

of

22ql

1.2

microdeletion

syndrome,

which

is

of

great

significance

for

the

appearance

of

its

phenotype.

Therefore

,

this

paper

reviews

the

research

progress

of

TBX1

in

the

mechanism

of

cardiac

disease

,

pul

­

monary

artery

phenotype

,

thymus

development,

pharyngeal

and

palatal

development

,

lymphatic

formation

,

and

low

proliferation

of

par

­

athyroid

tumors.

［

Key

words

］

22q

11

microdeletion

syndrome

；

digeorge

syndrome

；

TBX

1

；

phenotype

；

velo-cardio-facial

syndrome

0

引

言

症

，

且常见于新生儿

；

VCFS

主要表现为腭裂

、

先天

性心脏病

、

特殊面容

、

手指纤长

、

精神行为异常等

；

22qll.2

微缺失综合征是指染色体

22qll.2

微

CAFS

主要表现为特殊面容和心脏流出道畸形

。

这

缺失导致的一系列疾病

，

这些疾病包括

DiGeorge

综

种微缺失通常可以通过荧光原位杂交

（

FISH

）

检测

合征

（

Di

George

syndrome

,

DGS）

、

腭心面综合征

（

ve

・

到⑴

。

22qll.2

微缺失综合征通常与常见的

3MB

lo-cardio-facial,

VCFS

）

和椎干异常面容综合症

（

包含大约

30

个基因

）

、

2MB

或

1.5MB

近端缺失有

（

conotruncal

anomaly

face

syndrome

,

CAFS

）

o

其中

，

关

，

三者缺失的片段都包含一个剂量敏感基因

T-

DGS

主要表现为先天性心脏病

、

免疫缺陷和低钙血

BOX

1

TBX

[

MIM

602054

],

它编码转录因子

T-

box

l2]

0

TBX

与

22qll.2

微缺失综合征的五大主要

基金项目:河北省科技计划项目

（

1727

力

28D

）

作者单位

：

050000

石家庄

，

河北省人民医院生殖遗传科[路

明

（

医

表型

（

异常面容

、

心脏缺陷

、

胸腺发育不良

、

腭裂-腭

学硕士

）

、

李亚丽

]

;

063000

唐山

，

华北理工大学研究生院

咽闭合不全

、

甲状旁腺功能不全与低血症

）

相关⑶

。

（

刘乐乐

）

有研究显示

：

转录因子的单倍剂量不足是造

通信作者

：

李亚丽

，

E-mail

：

lyl8703@

成

22qll.2

微缺失综合征的主要原因⑷

。

医学研究生学报

2020

年

6

月第

33

卷第

6

期

J

Med Post

附

a,

Vol.33

,

No.6

,

June

,

2020

•

665

•

1

22qll.2

微缺失综合征的临床表型

22qll.2

微缺失综合征是由于

22

号染色体长臂

1

区

1

带约

30-40

万个基因缺失造成得一类综合

症

，

表型多样

，

主要包括

：

先天性心脏病

、

胸腺发育不

全

、

腭裂

、

低钙血症

、

异常面容等

。

此外

，

部分患者可

表现出一些精神症状

，

比如认知障碍

，

精神分裂症

，

癫痫和帕金森病⑴

。

2

TBX1

基因

TBXI

是系统发育上保守的基因家族的成员

，

其

具有共同的

DNA

结合结构域

。

T-6

。

％

家族中的基因

是参与发育过程调节的转录因子

。

人和小鼠

rsxi

蛋白总体上具有

98%

的氨基酸同一性

，除了

T-box

结构域内的两个残基外是相同的⑷

。

TBX1

属于

T-

box

彖族

,

T-box

家族的转录因子在整个胚胎发育过

程中发挥着各种作用

，

并且据报道它们会影响许多

组织的发育

，

包括面部

，

骨骼

，肢体和心脏。

T-box

彖

族成员共享一个以序列特异性方式结合

DNA

的保

守

T-box

结构域

，

起着转录抑制因子和

/

或激活因子

的作用

F

。

位于染色体

22qll.2

上的

TBXI

在第三

和第四咽弓分化和发育为咽弓动脉

，

并且在心脏流

出道

、

胸腺

、

甲状旁腺和颅面结构中具有重要作用

。

有研究表明

，

MX1

功能的丧失或获得可能是导致

22qll.2

微缺失综合征的主要原因

。

TBX1

有

3

种亚

型

，

即

TBXaJBXb

和

TBXlc,

这些亚型已在末端

外显子不同的人类中被鉴定出来⑷

。

3

TBX1

在

22qll.2

微缺失综合征各表现型的作用

机制

3.1

TBX1

在心脏病变中的作用

先天性心脏病是

最常见的先天异常和在胎儿子宫内死亡的主要原

因

。

最近的研究表明

T-box

转录因子

（

TBX

）

蛋白

家族,特别是

TBX1,

与胎儿先天性心脏病的发生和

发展密切相关

。

加

XI

在胚胎咽器内的中胚层中髙

度表达

，

在前心场中胚层中有特异性表达

。

TBX1

在

前心场中的主要功能是维持形成主动脉和肺动脉干

所需的关键心脏发育基因表达的正常平衡

，

在

22qll.2

微缺失和

22qll.2

微重复患者中这些关键

发育基因遭到破坏⑼

。

动物实验表明

，

MX1

过表

达与先天性心脏病呈正相关

，

表明

TBX

可能与胎

儿先天性心脏病发生有关

3

】

。

其他基因

，

如

UFDL

｛

位于

LCR

A-B

之间

）

和

CRKL（

位于

LCR

C-D

之间

）

也被确定为与心脏畸形有关的候选基

因

，

但它们的作用不太确定

W

3.1.1

在第二心脏区城的作用心脏是从早

期原肠胚细胞群中发展而来的

。

体内标记和遗传克

隆分析已经鉴定出至少两个不同的群体

，

第一心脏

区域和第二心脏区域

。

第二心脏区域细胞的特征是

编码转录因子的基因的表达

，

如

ISll

、

S1X2

、

TBXl

和

生长因子

FGF10

（

成纤维细胞生长因子

10

）

[l2]

o

TBXI

是祖细胞在心脏导管的两极分布所必需的

，

并

调节第二心脏区域的增殖

、

分化和其上皮特性⑻

。

第二心脏区域细胞的缺陷会导致一系列常见形式的

先天性心脏病

。

22qll.2

微缺失综合征是最常见的

微缺失综合征

，

胎儿先天性心脏病是一种发病率较

高的严重心脏缺陷

。

其发病率在世界范围内约为

1/1000-40/1000

[1

°

]

。

据报道

，

它与各种类型的先天

性心脏缺陷有关

，

特别是圆锥干心脏缺损

，

如

GATA4,NKX2-5

和

TBX5

这些心脏内核成员的突

变

，

是造成一系列冠心病的基础

，

7BX1

变异体与

22qll.2

缺失综合征的心脏表型有关

，

它在心脏流出

道的发育中起着至关重要的作用

〔

⑶

。

Alfano

等

（

⑷

使用了两个独立的模型

，

小鼠胚胎和培养细胞

，

以确

定

TBX

在建立小鼠第二心脏区域的形态和动态特

征中的作用

。

他们发现两种模型中

TBX1

的缺失都

会损害细胞外基质-整合素-粘着斑信号

。胚胎中

的镶嵌分析表明该功能是非细胞自主的

，

并且在培

养的细胞中

，

7PX1

的损失损害细胞迁移和黏着斑

。

他们的研究结果表明

，

73X1

需要维持第二心脏区域

中外基质细胞相互作用的完整性

，

并且这种相互作

用对于心脏外流道发育至关重要

。

而他们的数据确

定了一种新型

TBX

下游途径

，

7PX1

是第二心脏区

域组织结构和心脏形态发生的重要参与者

。

3.1.2

TBX1

与心脏刮交感神经

（

迷走神经

）

支配的

关系

T-box

转录因子

TBX

的单倍剂量不足与

22qll.2

缺失综合征的许多特征有关

。

在小鼠发育

过程中

，

7K¥1

在咽器官中动态表达

，

而

TBX

纯合

子突变体表现出许多严重缺陷

，

包括异常的颅神经

节形成和神经皤细胞缺陷

。

Calmont

等发现

，

神

经皤细胞正常地迁移到

TBXr

7

'

的心脏

。

此外

，

他

们还发现脑神经节在中融合

，

但神经元分

化完整

。他们使用遥测技术监测了对胆碱能受体激

动剂卡巴胆碱的心脏反应

，

发现与对照组相比

，

TBX

广动物的心率恢复更快

。

所以

，

他们做出了推

测

：

在

22qll.2

微缺失综合征患者中

，

副交感神经驱

动力降低的这种情况可能导致促心律失常基质

。

他

们为了能够操纵

TBX

表达以更好地模拟

22qll.2

微缺失综合征患者的表现型

，

使用一系列

TBX

小

鼠突变体

、

胚胎组织外植体和心脏电生理等位基因

•

666

•

医学研究生学报

2020

年

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6

期

J

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Vol.33

,

No.6

,

June

,

2020

来详细描述

TBX

在心脏迷走神经支配中的功能

。

他们发现

，

表达

50%

和

15%TBX1

水平的

TBX"x

和

TBXW"

突变体心脏的总神经分支长度显著减少

。

他们的数据表明心脏神经支配在

TBX1

突变体胚胎

的发育中心中是异常的

。

他们还使用

TBX1-CRE

小

鼠系与

R26R

YFP

allele

组合产生

TBXlCRE-Rosa

YFP

胚

胎来进行研究

，

最终得出结论

，

通过以非细胞自主方

式控制神经皤细胞迁移

，

72X1

是心脏适当迷走神经

支配所必需的

，

在

TBX

突变体胚胎中观察到的颅

神经皤细胞迁移缺陷和心脏神经靖细胞缺陷可以解

释在后期阶段心脏迷走神经支配的丧失

。

可

能在神经发生中发挥细胞自主作用

。

3.1.3

心脏相关的

TBX1

I

）

响因子

转录辅阻遏物

RIPPLY3

作为关键心脏转录因子

TBX1

的负调节因

子

，

在心脏发育中起关键作用少

）

。RIPPLY3

也被称

为唐氏综合征临界区

6,

在心脏流出道发育中起着

关键作用

。

先前的研究表明

，

MPPM3

基因敲除可

能导致心脏流出道的异常发育

，

包括小鼠主动脉的

肥大和室间隔的不完全形成

”

）

。

人类

RIPPLY3

基

因由四个外显子组成

，

编码

190

个氨基酸的蛋白质

，

并映射到染色体

21q22.13

o

进一步的功能分析显

示

，

其中

3

个变异体

p.p301

、

p.t52s

和

79d

在杂

合子和纯合子中均表现出对转录活性的抑制

受损

，

并且

P

.t52s

变异体在体外影响了

RIPPLY3

与

TBXI

的相互作用

。

此外

，

在携带

RIPPLY3

变异体

的患者中

，

先天性心脏病致病基因

（

TBX

S

GATA4

S

NKX2.5

和

TBY5

）

中没有发现有害变异体

。

除此之

外

Jaouadi

等⑻报道了一种新的错义突变

c.569C>

A,

这种突变可以改变

TBX

蛋白的功能和稳定性

，

他们研究结果表明

c.569C>

A

突变的有害作用

，

并

强化了这一突变可能与

22qll.2

微缺失综合征具有

相同的表型的假设

。

新突变

c.569C>

A

（

P190Q

）

可

能影响蛋白质特性

，

新型

c.

569C

>

Ainexon

5

TBX1

基因将脯氨酸残基替换为谷氨酰胺

（

P190Q

）

。

对来

自不同物种的多肽序列的分析表明

，

TBX1

蛋白中的

脯氨酸残基位于进化上稳定的结构域中

，

因此

，

它似

乎对于正确的

7K¥1

功能是必需的

。

3.2

TBX1

是肺动脉表型的候选基因

Mastromoro

等说

］

评估了

58

例没有心脏缺陷的

22qll.2

微缺失

综合征患者

，

研究结果显示没有心脏缺陷的

22qll.2

微缺失综合征儿童与健康受试者相比

，左肺动脉直

径较小

。

他们还杂交

TBXI"

小鼠并收获胎儿

，

检

测了

8

例野生型

，

37

例杂合子

（

TBX

严

）

和

6

例空

胎

（

TBXX

7

-

）

的心血管表型

。

他们还将

TBX

严

小

鼠与

R26R"'

1

n,<

'

Cre

reporter

小鼠杂交

，

用来研究

TBX1

在肺动脉中的表达

。

小鼠的研究表明由于

TBX

的单倍剂量不足导致了无心脏缺陷的

22qll.2

微缺失综合征患儿与健康儿童相比

，

左肺动脉直径

较小

。

并且他们发现了

tbx

在肺动脉的起源和外

膜附近表达

。

他们分析了

TBX

基因敲除小鼠的肺

动脉的直径

，

发现其单倍剂量不足与肺动脉不对称

有关

，

表明该基因是肺动脉表型的候选基因

。

最近

的一项研究表明

，

维生素

B12

治疗可上调单倍剂量

不足小鼠模型中

TBXI

基因的表达

，

显著改善表

型网

。

3.3

"XI

调节胸腺发育

胎儿胸腺是

T

细胞发育

的部位

。

T

细胞前体细胞在骨髓中发育并迁移到胸

腺进行最终分化

。

T

细胞在胸腺中的发育导致产生

至少四种主要类型的

T

细胞

，

包括

CD4T

细胞

，

CD8T

细胞

，

调节性

T

细胞和

HT

细胞细胞

。

胸腺

发育不全的主要影响是限制

T

细胞的产生

。

22qll.2

微缺失综合征中缺失的调节胸腺发育的关

键转录因子被认为是

TBX1

。

视黄酸是一种生物介

质

，

过少或过多的视黄酸都可能通过改变

TBX1.95

的表达来干扰胸腺发育

。

这被认为是维生素

A

对

胸腺发育的影响以及异维甲酸对胸腺发育的致畸作

用的潜在机制

㈤

】

。

患有

22qll.2

微缺失综合征的患者通常具有三

种常见缺失大小中的一种:

3Mb,2Mb

和

1.5Mb,

分

别指定为

A-D,A-C

和

A-B

的低拷贝重复序列

（

LCR

）

。

Crowley

等⑵

］

比较了

TBX1

缺失

（

AB

,

AC

,

AD

缺失

）

与没有

TBX1

缺失

（

B-D,C-D,D-E,D-F

缺失

）

和

22qll.2

微缺失综合征患者的淋巴细胞计

数

，

通过

t

检验分析每组的淋巴细胞亚群绝对计数

。

缺失群组中的

CD3

计数显着更低

。

与其他两

个队列相比

，

7PX1

缺失患者的

CD4

计数较低

。

在

22qll.2

微缺失中观察到的最常见的删除是

A-D,

这其中包括了

TBXI

基因

。

3.4

TBX1

基因在咽腭发育中的发挥作用

染色体

22qll.2

微缺失综合征

，

它的特征有颅面畸形

，

包括

不同的腭裂亚型

，

腭咽功能不全和面部肌肉发育不

全

。关于对唇腭裂病因学中重要的候选基因的研究

中发现

，

卩加基因家族在唇腭裂的发生过程中扮演

着角色

㈢

〕

。

除此之外

，

7BX1

在咽腭发育中也发挥

了重要作用

。

TBXI

的突变

，

在具有特征性表型的患

者中已有报道

。

Funato

等

㈤

证明

TBXI

是次级腭突

肌肉发育中基因表达所必需的

。

加

XI

影响与人腭

裂相关的同源基因的表达

，

特别是在小鼠中发育腭

突的肌球蛋白重链

3,

伴肌动蛋白和丫-氨基丁酸

A

型受体

p

受亚基

。

这些研究结果强调了

TBX1

在腭

医学研究生学报

2020

年

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月第

33

卷第

6

期

J

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,

Vol.33

,

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,

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•

667

•

发育中的先前未知作用

，

并确定了

TBXX

与腭裂致

病基因之间的新型联系

。

多种因素的贡献可导致各

种腭裂表型

，

包括

22qll.2

微缺失综合征中存在的

粘膜下腭裂和软腭裂

。

咽器是一种进化上保守的结构

，

在脊椎动物胚

胎早期形成

。

咽器最终发育为一系列凸起

，

位于胚

胎头部区域的外侧表面

。

在哺乳动物发育过程中

，

五对编号为

PA1

、

PA2

、

PA3

、

PA4

和

PA6

的咽弓

（

第

五个

PA

是暂时性的

）

随后形成

，

随着时间的推移

，

从胚胎头部区域的头端到尾端部分

。

每个弓形的形

成过程被称为咽部分割

。

每个弓形有助于不同的颅

面肌肉

，

神经和骨骼结构

。

对咽器分段非常重要的

一个特定基因是

TBX

,

TBX1

在早期小鼠胚胎头部

区域的中胚层中表达

，

然后在咽器的内胚层

、

中胚层

和远端外胚层中表达⑺

）

。

3.5

TBX1

在淋巴管生成中起关键作用

22qll.2

微缺失综合征经典特征包括先天性心脏缺陷

，腭异

常

，

低钙血症

，

免疫缺陷

，发育迟缓和学习差异

。

一

些不常见的临床症状

，

如喉裂或网状和特发性血小

板减少症

，

可能有助于增加其发病率

。

从未报道过

22qll.2

微缺失综合征患者患有原发性淋巴水肿

，

Unolt

等妙通过国际

22qll.2

微缺失综合征联盟确

定了

4

例

22qll.2

微缺失综合征和原发性淋巴水肿

患者

，

并报道了原发性淋巴水肿与

22qll.2

微缺失

综合征的新型相关性

。

动物模型证明

TBXI

减少淋

巴管内皮细胞中的

VEGFR3

表达

，

这在淋巴管生成

中起到了关键作用

。

此外

，

VEGFR3

途径对淋巴管

生成至关重要

，

其遗传性原发性淋巴水肿确定了突

变

。

这鼓励临床医师在

22qll.2

微缺失综合征患者

和罕见的

TBX

突变病例中寻找原发性淋巴水肿以

及全身淋巴受累

（

例如胎儿水肿

，

胃肠道淋巴管扩

张,肺淋巴管扩张

，

心包或胸腔积液

，

乳糜腹水

）

。

他们的研究结果为临床管理和了解淋巴管生成障碍

的细胞机制提供了重要的见解

。

3.6

TBX1

缺乏可能是甲状旁腺肿瘤低增殖性原因

TBX1

在成人甲状旁腺细胞中的作用尚不清楚

。

但

是

TBX1

广泛参与胚胎发育

。

在

6

周早期的人类胚

胎中

，

第一

、

第二和第三咽弓的核心间质和第三咽囊

内胚层

（

甲状旁腺细胞的起源区域

）

中可检测到

TBX1

的表达

。

在孕

19-25

周的人胎儿组织进行免

疫组化分析

，

发现

TBXI

在骨骼肌和平滑肌细胞及

气管上皮基底层均有表达在甲状旁腺良性肿

瘤和大多数甲状旁腺癌中

，

加乂

1

的表达与

TBXI

表

达细胞的比例降低有关

。

Verdelli

等⑦:在研究中发

现

，

甲状旁腺肿瘤中

TBX1

表达细胞的丢失与高钙

血症呈负相关

。

在大约一半的腺瘤和三分之二的癌

症中

，

7PX1

表达细胞显著减少

。

TBXI

在成人甲状

旁腺细胞中表达

，

在甲状旁腺肿瘤中

，

7BX1

缺失可

能导致甲状旁腺肿瘤的低增殖特性

。

4

展

望

如今我们还面临着很多未知和挑战

，

唇腭裂的

发病受多种因素

、

多基因的影响

，

现阶段研究侧重于

分析基因与大环境相互作用的关系

〔

”

】

。

我们已经

知道

06

皿蛋白和胶原

a

链蛋白家族参与人类腭裂

表型皿

）

，

因此需要进一步研究以确定小鼠中其他

T-

box

蛋白的缺失是否会影响胶原

a

链基因和胶原蛋

白的表达,这需要进一步的研究来阐明

TBX1

的遗

传

，

细胞和分子作用

，

并改善腭裂患者的管理

。

并

且

，

通过对

22qll.2

微缺失综合征患者的研究还发

现了心脏形态中的关键基因

，

这会使我们更好的理

解心血管发育的遗传机制

。

22qll.2

微缺失综合征患者具有特征性的面部

外观,腭异常

，

甲状旁腺功能减退

，

胸腺发育不全和

先天性心脏病

。

张敏等⑶报道过一例先天性肛门

闭锁锁合并

22qll.2

微缺失综合征的病例

，

但是先

天性肛门闭锁和

22qll.2

微缺失综合征多数均为散

发病例

，

是发育过程中的偶然事件

，

两者之间是否有

共同的作用因子发挥作用需进一步研究明确

。

Ha

­

segawa

等

㉔

报道了

一例患有新型杂合子

TBX

突

变的婴儿患有低血钙性癫痫发作的病例

。

该患者没

有腭异常

，

心脏异常或

22qll.2

微缺失综合征中观

察到的典型面部外观

。

以往也有报道在患有心颌面

综合征或

DiGeorge

综合征的

22qll,2

缺失阴性患者

中发生

TBX1

突变

。

在这些患者中

，

基因与临床表

现相关性尚未完全了解

。

现在

，

最大的挑战之一是

找到基因和临床表型之间的联系

，

以确定基因组和

分子途径

，

我们希望有一天能够操纵基因和临床表

型之间的联系

，并且期待新的治疗策略

。

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(责任编辑:缪琴；

英文编辑:邵荣青)